早老症ウェルナー症候群の革新的治療開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 25ek0109713h0002
- 統合プロジェクト（三期）
医薬品プロジェクト
- 統合プロジェクト（二期）
医薬品プロジェクト<第二期>
- 事業名
難治性疾患実用化研究事業
- タグ（2025）
研究開発目的： 治療に関する研究
研究の性格： 医薬品開発<新規化合物>
研究モダリティ： 高分子医薬品－核酸<DNA/mRNA>
開発フェーズ： 非臨床・前臨床
ICD-10大分類： 内分泌,栄養および代謝疾患
対象疾患領域： 難病
補足確認： 予防・保健 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ（2024）
研究開発目的： 治療に関する研究
研究の性格： 医薬品開発<新規化合物>
研究モダリティ： 高分子医薬品－核酸<DNA/mRNA>
開発フェーズ： 非臨床・前臨床
ICD-10大分類： 内分泌,栄養および代謝疾患
対象疾患領域： 難病
補足確認： 予防・保健 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- 代表研究機関
- 国立大学法人千葉大学
- 研究代表者
(2025) 横手幸太郎, 国立大学法人千葉大学, 学長
(2024) 横手幸太郎, 国立大学法人千葉大学, 学長
- 研究期間
- 2024年度 - 2026年度
- 課題への総配分額
- 156,000 千円
- 研究概要（2025）
- 早老症ウェルナー症候群（WS）は本邦の指定難病であり、根本的な治療法が存在しない。WSの原因遺伝子は8番染色体短腕に位置し35個のエクソンから構成されるWRN遺伝子であり、DNA修復・複製、テロメア維持などに関与する。本邦で最も多いWRN遺伝子の変異は、エクソン26の直前のスプライシング認識部位に位置するWRN:c.3139-1G>C（別名: 変異4）であり、国内の8割のWS患者が同変異を有している。この変異によってエクソン26がスキップされ、アウトオブフレームとなり、エクソン27内にストップコドンを生じることで、本来WRNタンパクのC末端に存在する核移行シグナル(NLS)が翻訳されず、タンパクの機能不全に陥る。 本研究では変異4を有するWS患者の難治性皮膚潰瘍に対して、アンチセンスオリゴ核酸を用いたエクソンスキッピング治療開発を行う。令和6年度は単回投与毒性試験、遺伝毒性試験、光毒性試験、試薬濃度測定法の確立を行った。当該年度においては、各種非臨床試験の計画と一部実施を行う。
- 研究概要（2024）
- 早老症ウェルナー症候群（WS）は本邦の指定難病であり、根本的な治療法が存在しない。WSの原因遺伝子は8番染色体短腕に位置し35個のエクソンから構成されるWRN遺伝子であり、DNA修復・複製、テロメア維持などに関与する。本邦で最も多いWRN遺伝子の変異は、エクソン26の直前のスプライシング認識部位に位置するWRN:c.3139-1G>C（別名: 変異4）であり、国内の8割のWS患者が同変異を有している。この変異によってエクソン26がスキップされ、アウトオブフレームとなり、エクソン27内にストップコドンを生じることで、本来WRNタンパクのC末端に存在する核移行シグナル(NLS)が翻訳されず、タンパクの機能不全に陥る。 本研究では変異4を有するWS患者の難治性皮膚潰瘍に対して、アンチセンスオリゴ核酸を用いたエクソンスキッピング治療開発を行う。当該年度においては、各種非臨床試験の計画と一部実施を行う。
研究成果情報
2024
成果の概要
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【代表：千葉大学】
早老症ウェルナー症候群（WS）は本邦の指定難病であり、根本的な治療法が存在しない。WSの原因遺伝子は8番染色体短腕に位置し35個のエクソンから構成されるWRN遺伝子であり、DNA修復・複製、テロメア維持などに関与する。本邦で最も多いWRN遺伝子の変異は、エクソン26の直前のスプライシング認識部位に位置するWRN:c.3139-1G>C（別名: 変異4）であり、国内の8割のWS患者が同変異を有している。この変異によってエクソン26がスキップされ、アウトオブフレームとなり、エクソン27内にストップコドンを生じることで、本来WRNタンパクのC末端に存在する核移行シグナル(NLS)が翻訳されず、タンパクの機能不全に陥る。本研究では変異4を有するWS患者の難治性皮膚潰瘍に対して、アンチセンスオリゴ核酸を用いたエクソンスキッピング治療開発を行う。令和6年度においては、非臨床安全性試験の一部実施を行った。
【分担機関：国立成育医療研究センター】
早老症ウェルナー症候群（WS）は本邦の指定難病であり、根本的な治療法が存在しない。WSの原因遺伝子は8番染色体短腕に位置し35個のエクソンから構成されるWRN遺伝子であり、DNA修復・複製、テロメア維持などに関与する。本邦で最も多いWRN遺伝子の変異は、エクソン26の直前のスプライシング認識部位に位置するWRN:c.3139-1G>C（別名: 変異4）であり、国内の8割のWS患者が同変異を有している。この変異によってエクソン26がスキップされ、アウトオブフレームとなり、エクソン27内にストップコドンを生じることで、本来WRNタンパクのC末端に存在する核移行シグナル(NLS)が翻訳されず、タンパクの機能不全に陥る。本研究では変異4を有するWS患者の難治性皮膚潰瘍に対して、アンチセンスオリゴ核酸を用いたエクソンスキッピング治療開発を行う。令和6年度においては、ヒト化マウスのフェノタイプ解析を実施し、ダブルノックアウトマウスの作成に着手した。
早老症ウェルナー症候群（WS）は本邦の指定難病であり、根本的な治療法が存在しない。WSの原因遺伝子は8番染色体短腕に位置し35個のエクソンから構成されるWRN遺伝子であり、DNA修復・複製、テロメア維持などに関与する。本邦で最も多いWRN遺伝子の変異は、エクソン26の直前のスプライシング認識部位に位置するWRN:c.3139-1G>C（別名: 変異4）であり、国内の8割のWS患者が同変異を有している。この変異によってエクソン26がスキップされ、アウトオブフレームとなり、エクソン27内にストップコドンを生じることで、本来WRNタンパクのC末端に存在する核移行シグナル(NLS)が翻訳されず、タンパクの機能不全に陥る。本研究では変異4を有するWS患者の難治性皮膚潰瘍に対して、アンチセンスオリゴ核酸を用いたエクソンスキッピング治療開発を行う。令和6年度においては、非臨床安全性試験の一部実施を行った。
【分担機関：国立成育医療研究センター】
早老症ウェルナー症候群（WS）は本邦の指定難病であり、根本的な治療法が存在しない。WSの原因遺伝子は8番染色体短腕に位置し35個のエクソンから構成されるWRN遺伝子であり、DNA修復・複製、テロメア維持などに関与する。本邦で最も多いWRN遺伝子の変異は、エクソン26の直前のスプライシング認識部位に位置するWRN:c.3139-1G>C（別名: 変異4）であり、国内の8割のWS患者が同変異を有している。この変異によってエクソン26がスキップされ、アウトオブフレームとなり、エクソン27内にストップコドンを生じることで、本来WRNタンパクのC末端に存在する核移行シグナル(NLS)が翻訳されず、タンパクの機能不全に陥る。本研究では変異4を有するWS患者の難治性皮膚潰瘍に対して、アンチセンスオリゴ核酸を用いたエクソンスキッピング治療開発を行う。令和6年度においては、ヒト化マウスのフェノタイプ解析を実施し、ダブルノックアウトマウスの作成に着手した。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Maeda Y, Koshizaka M, Shoji M, Kaneko H, Kato H, Maezawa Y, Kawashima J, Yoshinaga K, Ishikawa M, Sekiguchi A, Motegi S, Nakagami H, Yamada Y, Tsukamoto S, Taniguchi A, Sugimoto K, Takami Y, Shoda Y, Hashimoto K, Yoshimura T, Kogure A, Suzuki D, Okubo N, Yoshida T, Watanabe K, Kuzuya M, Takemoto M, Oshima J, Yokote K. Renal dysfunction, malignant neoplasms, atherosclerotic cardiovascular diseases, and sarcopenia as key outcomes observed in a three-year follow-up study using the Werner Syndrome Registry. Aging (Albany NY). 2023. 1;15(9):3273-3294
2. Kondo H, Ono H, Hamano H, Sone-Asano K, Ohno T, Takeda K, Ochiai H, Matsumoto A, Takasaki A, Hiraga C, Kumagai J, Maezawa Y, Yokote K. Insulin sensitivity initially worsens but later improves with aging in male C57BL/6N mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2023. 78(10):1785-1792.
3. Sawada D, Kato H, Kaneko H, Kinoshita D, Funayama S, Minamizuka T, Takasaki A, Igarashi K, Koshizaka M, Takada-Watanabe A, Nakamura R, Aono K, Yamaguchi A, Teramoto N, Maeda Y, Ohno T, Hayashi A, Ide K, Ide S, Shoji M, Kitamoto T, Endo Y, Ogata H, Kubota Y, Mitsukawa N, Iwama A, Ouchi Y, Takayama N, Eto K, Fujii K, Takatani T, Shiohama T, Hamada H, Maezawa Y, Yokote K. Senescence-associated inflammation and inhibition of adipogenesis in subcutaneous fat in Werner syndrome. Aging (Albany NY). 2023. 15(19):9948-9964.
4. Kaneko H, Maezawa Y, Tsukagoshi-Yamaguchi A, Koshizaka M, Takada-Watanabe A, Nakamura R, Funayama S, Aono K, Teramoto N, Sawada D, Maeda Y, Minamizuka T, Hayashi A, Ide K, Ide S, Shoji M, Kitamoto T, Takemoto M, Kato H, Yokote K. Sex differences in symptom presentation and their impact on diagnostic accuracy in Werner syndrome. Geriatr Gerontol Int. 2024 Jan;24(1):161-167.
5. He-Ling Wang, Richard Siow, Tomas Schmauck-Medina, Jianying Zhang, Per Morten Sandset , Clare Filshie, Øystein Lund, Linda Partridge , Linda Hildegard Bergersen, Lene Juel Rasmussen, Konstantinos Palikaras , Ioannis Sotiropoulos, Jon Storm-Mathisen, David C Rubinsztein, Maria Grazia Spillantini, Chris I De Zeeuw, Leiv Otto Watne, Martin Vyhnalek, Katerina Veverova, Kristina Xiao Liang, Nektarios Tavernarakis, Vilhelm A Bohr, Koutaro Yokote, Janna Saarela, Hilde Nilsen, Efstathios S Gonos, Morten Scheibye-Knudsen, Guobing Chen, Hisaya Kato, Geir Selbæk, Tormod Fladby, Per Nilsson, Anne Simonsen, Dag Aarsland, Sofie Lautrup , Ole Petter Ottersen , Lynne S Cox, Evandro F Fang. Meeting summary of The NYO3 5th NO-Age/AD meeting and the 1st Norway-UK joint meeting on ageing and dementia: recent progress on the mechanisms and interventional strategies. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2024 Jan 30:glae029
6. Paul SK, Oshima M, Patil A, Sone M, Kato H, Maezawa Y, Kaneko H, Fukuyo M, Rahmutulla B, Ouchi Y, Tsujimura K, Nakanishi M, Kaneda A, Iwama A, Yokote K, Eto K, Takayama N. Retrotransposons in Werner syndrome-derived macrophages trigger type I interferon-dependent inflammation in an atherosclerosis model. Nat Commun. 2024 Jun 10;15(1):4772.
7. Aono K, Maezawa Y, Kato H, Kaneko H, Kubota Y, Taniguchi T, Oshitari T, Motegi SI, Nakagami H, Taniguchi A, Watanabe K, Takemoto M, Koshizaka M, Yokote K. Recommendations for cancer screening and surveillance in patients with Werner syndrome. Geriatr Gerontol Int. 2024 Oct;24(10):1085-1087.
8. Aono K, Koshizaka M, Shoji M, Kaneko H, Maeda Y, Kato H, Maezawa Y, Miyabayashi M, Ishikawa M, Sekiguchi A, Motegi SI, Tsukamoto S, Taniguchi A, Shoda Y, Yoshimura T, Kawashima J, Yoshinaga K, Nakagami H, Takami Y, Sugimoto K, Hashimoto K, Okubo N, Yoshida T, Ohara M, Kogure A, Suzuki D, Kuzuya M, Watanabe K, Takemoto M, Oshima J, Yokote K. Less frequent skin ulcers among patients with Werner syndrome treated with pioglitazone: findings from the Japanese Werner Syndrome Registry. Aging (Albany NY). 2024 Dec 2;16(22):13526-13533.
9. Sato T, Maezawa Y, Kato H, Shoji M, Maeda Y, Kaneko H, Aono K, Kubota Y, Taniguchi T, Oshitari T, Motegi SI, Takami Y, Nakagami H, Taniguchi A, Watanabe K, Takemoto M, Koshizaka M, Kosaki R, Matsuo M, Kaneko H, Ihara K, Oshima J, Yokote K; Japan Ministry of Health, Labor and Welfare Research Project for Intractable Diseases, Genetic Progeroid Syndrome Research Group. For early diagnosis of young patients with Werner syndrome: Indication for genetic testing. Geriatr Gerontol Int. 2025 Feb 10.
10. 加藤尚也, 船山真一郎, 前澤善朗, 横手幸太郎. 早老症を介した抗老化・若返り研究 老化モデルがジェロサイエンスの未来を切り拓く. 実験医学42巻20号3267-3272
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Werner syndrome: a model for accelerated aging in human. Yokote K （招待講演） The 5th NO-Age meeting cum the 1st Norway-UK joint meeting on ageing and dementia. 2023. 9.19, Oslo, Norway.
国外 / 講演
2. Challenging the Mechanism of Human Aging through Research on Progeroid Syndrome. Yokote K（招待講演）The 2023 Taiwan/Japan USTP x SixERS Joint Symposium, 2023. 11.28, Taipei, Taiwan.
国外 / 講演
3. Werner syndrome: a model of accelerated aging in human. Yokote K（招待講演） First Meeting of the Anglo-Japanese Global Partnership Award Group, 2024. 1.8, Tokyo.
国内 / 講演
4. 青野和人、越坂理也、金子ひより、前田祐香里、加藤尚也、正司真弓、前澤善朗、横手幸太郎 Werner症候群レジストリを用いた糖尿病の有無における背景因子の検討．第66回日本糖尿病学会年次学術集会 5月13日，鹿児島
国内 /
5. 澤田大輔，加藤尚也，金子ひより，木下大輔，船山真一郎，青野和人，南塚拓也，越坂理也，前澤善朗，横手幸太郎 遺伝性早老症 Werner 症候群の皮下脂肪萎縮の病態解明．第65回日本老年医学会学術集会 6月16日，横浜
国内 /
6. 青野和人、越坂理也、金子ひより、前田祐香里、加藤尚也、正司真弓、前澤善朗、横手幸太郎 早老症Werner症候群レジストリを用いた糖尿病の有無における背景因子の検討．第65回日本老年医学会学術集会 6月16日，横浜
国内 /
7. 金子ひより，前澤善朗，塚越彩乃，青野和 人，船山真一郎，澤田大輔，加藤尚也，越坂理也，横手幸太郎 ウェルナー症候群の症状呈示における性差と診断精度への影響．第65回日本老年医学会学術集会 6月16日，横浜
国内 /
8. 青野和人、加藤尚也、平井健太郎、渡邉涼香、鍵谷桜子、金子ひより、越坂理也、前澤善朗、横手幸太郎 60代で老衰に伴う誤嚥性肺炎を繰り返し、心不全で死亡したウェルナー症候群の1剖検例．第75回日本老年医学会関東甲信越地方会 9月30日，東京
国内 /
9. Hiyori Kaneko, Hisaya Kato, Yoshiro Maezawa, Yasuo Ouchi, Naoya Takayama, Atsushi Iwama, Koji Eto, Koutaro Yokote. Role of endoplasmic reticulum stress on accelerated aging in the progeroid Werner syndrome. (ポスター) IAGG 2023. 6月14日, 横浜
国内 / ポスター
10. Hisaya Kato. Recent Advances in Werner Syndrome Research. (オーラル) The NYO3 5th NO-Age/AD meeting and the 1st Norway-UK joint meeting on ageing and dementia. 9月19日, オスロ
国外 / 口頭