ゲノム編集技術は、疾患の原因となる一塩基多型（SNP）を正しい塩基に書き換えることが可能である点から、根治治療を可能とする次世代の治療モダリティとして高い期待が寄せられている。中でもBase editor技術は、DNAを切断せずにSNPを修復可能であり、切断に伴って高頻度に生じるゲノム異常や細胞毒性といった副作用を回避できる点で、安全性の高い手法として注目されている。しかしながら、現在のBase editorは、標的SNPのみならずその周辺の塩基まで編集してしまう傾向があり、SNPを高精度に単独で修復することが困難であるという課題を抱えている。このような"非精密編集"は、治療効果を損なうだけでなく、かえって病態を悪化させるリスクを伴うため、標的SNPのみを高精度かつ選択的に編集する技術の開発が臨床応用における大きな鍵となっている。本研究では、SNPのみを正確に修復するための革新的Base editor技術を開発し、精密編集が不可欠な高チロシン血症1型のマウスモデルを治療することで、その有効性と安全性を実証することを目的とする。
独創的な技術改良アプローチとして、世界的に主流となっている編集酵素側の改変ではなく、Base editorを標的ゲノム領域に誘導する役割を持つガイドRNA（gRNA）の改変によって、精密編集の向上を図った。その結果、従来型gRNAでは標的SNPのみに対する精密編集効率がわずか0.02%と極めて低かったのに対し、本研究で開発した改変gRNAでは0.65%（約33倍）にまで向上し、精密編集／全編集の割合は2%に達することを確認した。しかし、実際のマウス肝臓での疾患治療に適用するには、さらに精密性と効率の向上が求められる。そこで今後は、これまで得られた大規模データをもとに、さらなるgRNA設計の最適化を行い、精密編集能を一層高める改良型gRNAの開発に取り組む。また、完成したgRNAとBase editor本体を肝臓や腎臓などの標的臓器へ効率的に導入するためのデリバリーキャリア分子の開発も進行中である。最終的には、これらの最適化された編集ツールを用いて、高チロシン血症1型モデルマウスにおける治療効果の実証を行い、安全かつ精密な遺伝性疾患治療法の確立を目指す。