原発性硬化性胆管炎（PSC）は、線維の蓄積によって胆管が狭くなり胆汁の流れが悪くなり、肝細胞が傷害され肝機能が低下することから、治療戦略としては、線維化を改善し、同時に肝機能を正常化する薬剤の開発が有効である。我々は、ヒトiPS細胞技術を基盤として開発した創薬プラットフォームを使って、約4,000種の既知薬理活性物質/既存薬ライブラリーの中から、線維化のドライバーである活性化肝星細胞を不活化して脱活性化状態へと誘導する25種の脱活性化剤候補化合物群（Compound A - Compound Y）を得ている（Nakano et al., 2024）。本研究では、PSCを対象として脱活性化剤候補化合物群の治療効果を評価し、治療・予防・症状緩和における動物モデルでの非臨床POCを取得する。また、PSCに対する治療薬シードを原発性胆汁性胆管炎（PBC）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）のモデルマウスにて治療・予防効果を検証して適応拡大の可能性を検討する。
令和6年度は、脱活性化剤候補化合物群中で活性の高いCpd-Gについて評価した。PSCモデルマウスを作成し、DMSOに溶解したCpd-Gを5mg/kg体重で10日間毎日腹腔内投与した。その後、回収した肝臓からtotalRNAを調製してcDNAにしたのち、qRT-PCRにより肝線維化関連遺伝子の発現解析を行なった。その結果、Cpd-G投与群ではコントロールのDMSO群に比べてCol1a1,Col3a1,Tgfb1,Tgfb2において有意な発現低下が認められた。
創薬機構と連携し、Cpd-Gのin vitro/in vivo ADME評価を実施した。溶解度、膜透過性、肝ミクロソーム代謝、血漿中の安定性に問題は認めれらなかった。Cpd-Gの単回腹腔内投与試験で血漿、各臓器内濃度を評価した結果、PSCモデルマウスでの薬効を薬物動態面から概ね説明可能であることが示唆された。しかし、経口投与では消化管障害等の毒性が認められた。
また、iPS細胞から活性化肝星細胞を誘導し、脱活性化剤候補化合物群25種の活性を評価し、開発する化合物の優先順位を決定した。