肺動脈性肺高血圧症 (Pulmonary Arterial Hypertension: PAH) は、肺動脈に原因不明の血管リモデリング(狭窄や閉塞)を来して肺動脈圧の上昇から右心不全に至る予後不良の厚生労働省指定難病である。PAHの治療で使用可能な薬剤は肺動脈平滑筋の弛緩を主作用とする血管拡張薬のみであるが、治療抵抗性を示すPAH患者は極めて予後不良で、PAH病態形成機構に基づく根本的な治療法の開発が必要である。PAHは遺伝的素因を背景として環境要因が作用して発症する多因子疾患である。研究開発代表者はPAH発症に関わる環境因子として「炎症性サイトカイン」に着目し、PAH病態形成においてinterleukin-6(IL-6)/Th17/IL-21シグナル軸の
重要性を報告した。その後の研究でTh17細胞との関連性から芳香族炭化水素受容体（aryl hydrocarbon receptor:AHR）の重要性も報告した（PNAS2021）。上記の背景を踏まえて、研究開発代表者は腸内細菌叢に着目して研究を行ってきたが、PAH患者モデル動物で腸内細菌叢の制御によりPAH 病態が改善される可能性を見出した。そこで研究代表者は特発性PAHおよび膠原病性PAH(CTD-PAH)患者における腸内細菌叢とその由来代謝物を制御することにより、革新的な治療法を開発できると考えて本研究を開始した。2024年度は、PAH患者検体を集積するとともに、無菌ラットにPAH患者腸内細菌叢を移植するノトバイオート実験を実施して、PAH病態に関連する腸内細菌叢とその代謝物の同定に成功した。今後は腸内細菌叢自体を制御するIgA抗体医薬と、その由来代謝物を制御する候補薬剤を中心に開発を進めていく。具体的には、これらの薬剤をノトバイオート動物に投与して、PAHに対する有効性と薬剤の安全性を評価していく予定である。