本研究開発ではミトコンドリア病治療薬開発候補品同定を目指しており、今年度は以下の進捗を得た。研究開発項目(1)では、ツール化合物の絶対立体構造決定と誘導体合成を行った。ツール化合物に含まれる5つの不斉炭素に起因する構造異性体を不斉合成し、標的阻害活性評価により構造活性相関情報を取得した。この成果は国際誌 ACS Med. Chem. Lett. に掲載された。また標的とのモデリング解析を行い、結合様式を推定した。さらにツール化合物のノルボルネン部分の架橋構造、カルボン酸の置換位置、カルボリン部分のトリフルオロメチル基、インドール部への置換基導入による誘導体合成を進めた。研究開発項目(2)では、HTSヒット化合物の再合成を行い、構造とPFK1酵素阻害活性、呼吸機能改善効果の再現性を確認した。また構造展開された一部の誘導体の溶解度、CYP阻害データを取得した。研究開発項目(3)では、不斉合成したTLAM構造異性体およびHTSヒットの活性評価、さらにTLAM誘導体、HTSヒット類縁化合物の活性評価を実施した。また毒性評価も実施し、化合物のプロファイリングを進めた。研究開発項目(4)では、ミトコンドリアモデルマウスの繁殖を進め、病態表現型の確認が取れたことから薬効評価の準備ができた。以上本研究開発は当初の計画通り進展しており、特にツール化合物の立体構造解明と構造活性相関情報の取得は、今後の高活性誘導体創出に向けて重要な成果となった。