トリプレットリピート病は、３塩基繰り返し配列（リピート）の異常伸長により引き起こされる疾患で、ハンチントン病や脊髄小脳失調症、筋強直性ジストロフィー1型などがある。これら疾患は、いずれもが根本的治療法のない進行性の難病であり、異常伸長リピートから生じるmRNAや蛋白が障害を引き起こす。トリプレットリピート病の特徴として、リピート長が長いほど重症となるほか、同一患者内でもリピートは年齢とともに伸長して症状の進行につながる。われわれは、異常伸長リピートDNAに特異的に結合する核酸標的低分子NAに異常伸長リピートを短縮する作用があることを発見し、疾患モデル動物でその効果を実証している。本研究では、トリプレットリピート病の伸長リピート短縮治療実用化を進めるため、NAを元に構造展開を行い、より安定性が高く、生体内でより強い薬効をもつ核酸標的低分子を創成する。核酸標的低分子によりリピートの短縮が可能となれば、症状の改善だけでなく、早期治療介入による進行抑止や発症予防も可能となる。異常伸長リピートを短縮誘導して正常化する、これまで試みられたことのない革新的アプローチで、トリプレットリピート病の根本的治療法開発を目指す。
今年度は、NAの構造展開により、様々な部位を改変した20個の誘導体を合成した。標的リピートDNAとの結合性を評価し、リピートDNAとの結合に重要な構造を同定した。NAと同定度の結合力をもつ2個の誘導体を合成したが、NAより結合力が強い誘導体は得られず、NAと同程度の結合力で安定性向上を図る方針とした。NAの体内分布試験やマウス肝ミクロソーム代謝試験から、体内安定性が悪い原因を同定し、脂溶性を高める方針で脂溶性を高めた13個の誘導体を合成し、標的結合力を維持した3個の誘導体を選定した。