指定難病の特発性拡張型心筋症（特発性DCM）は心臓の収縮力低下と左心室内腔の拡張を特徴とし心不全へ至る原因不明の心筋疾患であり，深刻な心臓移植ドナー不足である本邦では特に治療薬の開発が望まれている。特発性DCMの多くはウイルス性心筋炎を契機とした自己免疫性心筋炎から移行して発症すると考えられている。臨床的な治療介入のタイミングを考慮すると，自己免疫応答の持続やそれに引き続く線維化を伴う心臓再構築亢進を阻止することで，心筋炎から心筋症への移行を阻止する治療法の開発が最適である。私たちはこれまでに自己免疫応答と線維化の双方に関わると言われる分子Xに着目し，特発性DCMマウスモデルを用い病態解明研究を進めてきた。そして私たちが予備実験を行ったところ，心筋炎の発症「後」でもX活性化を阻害すれば心筋症への移行を阻止できる可能性を示す結果を得た。そこで本課題では，まずマウスモデルを用い特発性DCM病態形成におけるXの役割の細胞・分子レベルでの解明と，Xを治療標的とすることの実験的proof of conceptの取得を行う。さらに特発性DCM患者検体を用いた解析を行いマウスで得た知見をヒトで検証する。これにより特発性DCMを病態分子機構の側面から再定義でき，その疾患不均一性の理解にもつながることが期待される。本年度（2024年度）は昨年度に引き続き，特発性DCM病態形成におけるXが重要な役割を果たす細胞種を解明するために，細胞種特異的X欠損マウスを作製し，特発性DCMモデルを誘導しフェノタイプの変化を解析している。また，分子Xが細胞内でどのような役割を果たすか詳細に解析するために，心臓間質細胞の分離培養系を確立した。ヒト検体解析では，特発性DCM患者検体における分子Xの活性化を判別するために，分子X依存的に発現する遺伝子群を用いた指標を確立した。今後は昨年度に確立した，微量の心筋生検検体からの遺伝子発現解析系を用いて，特発性DCM患者検体の遺伝子発現プロファイルを取得し，分子X依存的な病態変化を示す患者の割合を解析する予定である。