本開発課題の目的は、ゲノム不安定性疾患群を中心とした超希少難病症例を集約・解析し、原因究明と病態理解を進め、新規疾患概念 (N-of-1)の確立や創薬に貢献することである。昨年度に引き続き、超希少難病症例の収集とゲノム解析 (ショートリード/ロングリード)、トランスクリプトーム解析を中心に、プラットフォームの整備・運用や病態解明のためのモデルマウスの作製、並びに薬剤開発のための基盤構築などを推進した。今年度は、Pacbio Revio複数機の常時稼働環境を構築し、難病全ゲノム班との連携により解析体制を大幅に強化した。SMRT LINKによるGUI環境の整備により、バイオインフォマティクス非専門医でも高度な網羅的ゲノム構造解析が可能となり、ロングリードRNA-Seq (ISO-Seq)による詳細なスプライシングバリアント解析環境も構築した。色素性乾皮症を含むび難治性遺伝性皮膚疾患、小児遺伝性血液疾患、精神疾患、骨系統疾患などの多数症例についてゲノム解析を行い、多くの症例で病的バリアントを同定し, 新規薬剤ターゲットとなり得る知見を蓄積した。先天性筋無力症候群のモデルマウス解析により、GFPT1バリアントが糖化欠損によるERストレスを誘導することを報告した。Cornelia de Lange症候群の重症度がエピシグナチャーと関連することを明らかにした。内因性のアルデヒド由来DNA損傷の修復機構を解明し、アルデヒド代謝やDNA修復欠損によって発症するAMeD症候群やコケイン症候群の疾患発症機序について論文報告した。