未到達領域のロングリードジェノミクス：未解決症例の解明
研究課題情報
- 課題管理番号
- 25ek0109674h0003
- 統合プロジェクト（三期）
データ利活用・ライフコースプロジェクト
- 統合プロジェクト（二期）
ゲノム・データ基盤プロジェクト<第二期>
- 事業名
難治性疾患実用化研究事業
- タグ（2025）
研究開発目的： 基礎医学研究
研究の性格： 疾患を特定しない基礎医学研究<生命・病態解明研究>
研究モダリティ： in vitro
ICD-10大分類： 神経系の疾患
対象疾患領域： 難病 , 精神・神経疾患 , 老年医学・認知症 , 成育 , その他
特記的事項： 研究倫理<ELSI/RRI等> , 国際共同研究 , DX<SaMD、AI、ICTを含む>
補足確認： 予防・保健 , 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ（2024）
研究開発目的： 基礎医学研究
研究の性格： 疾患を特定しない基礎医学研究<生命・病態解明研究>
研究モダリティ： in vitro
ICD-10大分類： 神経系の疾患
対象疾患領域： 難病 , 精神・神経疾患 , 成育
特記的事項： 研究倫理<ELSI/RRI等> , 国際共同研究 , DX<SaMD、AI、ICTを含む>
補足確認： 診断
- タグ（2023）
研究開発目的： 基礎医学研究
研究の性格： 疾患を特定しない基礎医学研究<生命・病態解明研究>
研究モダリティ： in vitro
ICD-10大分類： 神経系の疾患
対象疾患領域： 難病 , 精神・神経疾患 , 老年医学・認知症 , 成育 , その他
特記的事項： 研究倫理<ELSI/RRI等> , 国際共同研究 , DX<SaMD、AI、ICTを含む>
補足確認： 予防・保健 , 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- 代表研究機関
- 公立大学法人横浜市立大学
- 研究代表者
(2025) 松本直通, 公立大学法人横浜市立大学, 大学院医学研究科遺伝学 教授
(2024) 松本直通, 公立大学法人横浜市立大学, 大学院医学研究科遺伝学 教授
(2023) 松本直通, 公立大学法人横浜市立大学, 大学院医学研究科遺伝学 教授
- 研究期間
- 2023年度 - 2025年度
- 課題への総配分額
- 646,313 千円
- 研究概要（2025）
- 松本研究では、全エクソーム解析で未解決の症例に対して、ロングリードジェノミクス技術を駆使し未解決症例の遺伝的原因を解明する。この過程で新規責任遺伝子の同定や多様なゲノム構造異常等による新たな疾患発症メカニズムを解き明かす。要素技術として、ゲノム解析ではロングリード全ゲノムシーケンスや１分子DNAで高解像な物理地図を作成するオプティカルゲノムマッピング、トランスクリプトーム解析ではロングリードでアイソフォームシーケンス、ショートリードではRNA-seq、エピゲノム解析ではロングリード全ゲノム解析データによる5メチルシトシン解析である。加えて疾患（遺伝子異常）の特性に応じて体細胞モザイク変異（低頻度でも）の同定には分子バーコードショートリードディープシーケンスやパーティショニングディジタルPCRを行う。ロングリードジェノミクス技術を中心に重層的な解析を進める。
- 研究概要（2024）
- 松本研究では、全エクソーム解析で未解決の症例に対して、ロングリードジェノミクス技術を駆使し未解決症例の遺伝的原因を解明する。この過程で新規責任遺伝子の同定や多様なゲノム構造異常等による新たな疾患発症メカニズムを解き明かす。要素技術として、ゲノム解析ではロングリード全ゲノムシーケンスや1分子DNAで高解像な物理地図を作成するオプティカルゲノムマッピング、トランスクリプトーム解析ではロングリードでアイソフォームシーケンス、ショートリードではRNA-seq、エピゲノム解析ではロングリード全ゲノム解析データによる5メチルシトシン解析である。加えて疾患(遺伝子異常)の特性に応じて体細胞モザイク変異(低頻度でも)の同定には分子バーコードショートリードディープシーケンスやパーティショニングディジタルPCRを行う。ロングリードジェノミクス技術を中心に重層的な解析を進める。
- 研究概要（2023）
- 松本研究では、全エクソーム解析で未解決の症例に対して、ロングリードジェノミクス技術を駆使し未解決症例の遺伝的原因を解明する。この過程で新規責任遺伝子の同定や多様なゲノム構造異常等による新たな疾患発症メカニズムを解き明かす。要素技術として、ゲノム解析ではロングリード全ゲノムシーケンスや1分子DNAで高解像な物理地図を作成するオプティカルゲノムマッピング、トランスクリプトーム解析ではロングリードでアイソフォームシーケンス、ショートリードではRNA-seq、エピゲノム解析ではロングリード全ゲノム解析データによる5メチルシトシン解析である。加えて疾患(遺伝子異常)の特性に応じて体細胞モザイク変異(低頻度でも)の同定には分子バーコードショートリードディープシーケンスやパーティショニングディジタルPCRを行う。ロングリードジェノミクス技術を中心に重層的な解析を進める。
研究成果情報
2024
2023
成果の概要
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研究開始日（R6年4月1日）より現在（R7年3月31日）まで希少難病関連の1221サンプルを受領し、331検体のかずさDNA研究所遺伝子パネル解析結果の確認、720サンプルの全エクソーム解析を施行した。ロングリードシーケンスは、285フローセルの全ゲノムシーケンスを完了した。本年度研究期間内にショートリードシーケンサーを用いて世界に先駆け、以下の4疾患の遺伝的原因を明らかにし、研究二年度目も順調に推移した。
・ドミナントネガティブ変異による自己炎症疾患:OTULIN変異（J Exp Med 2024）
・基底放射状グリア細胞減少を伴う小頭症：PNPLA8変異（Brain 2024）
・脳構造異常を伴う小頭症：GON4L変異(npj Genet Med 2024）
・内分泌障害を伴う重度成長障害：TEDC1変異（Eur J Hum Genet 2024）
Tandem-genotypesをもちいて正常域を逸脱する病的タンデムリピート（TR）のシステマティックなスクリーニング系を構築し異常リピート伸長を呈する疾患スクリーニングを進めている。Sotos症候群とATR-X症候群に対してロングリードシーケンスのメチル化情報によるepisignature解析をまとめて論文化した（Clin Epigenet 2024）。Coffin-Siris症候群（CSS）において、変異陽性症例由来の21例（陽性コントロール）と変異未同定例26例のRNA-seqを、Kabuki症候群（KS）においても同様に20例の変異未同定例のRNA-seqを終了、これらのデータを用いてCSSで4例に変異を同定した。転写開始および終了部位近傍の病的バリアントを有する希少疾患17例における転写異常を検証するため症例由来のリンパ芽球を用いてIso-seqを施行した。
・ドミナントネガティブ変異による自己炎症疾患:OTULIN変異（J Exp Med 2024）
・基底放射状グリア細胞減少を伴う小頭症：PNPLA8変異（Brain 2024）
・脳構造異常を伴う小頭症：GON4L変異(npj Genet Med 2024）
・内分泌障害を伴う重度成長障害：TEDC1変異（Eur J Hum Genet 2024）
Tandem-genotypesをもちいて正常域を逸脱する病的タンデムリピート（TR）のシステマティックなスクリーニング系を構築し異常リピート伸長を呈する疾患スクリーニングを進めている。Sotos症候群とATR-X症候群に対してロングリードシーケンスのメチル化情報によるepisignature解析をまとめて論文化した（Clin Epigenet 2024）。Coffin-Siris症候群（CSS）において、変異陽性症例由来の21例（陽性コントロール）と変異未同定例26例のRNA-seqを、Kabuki症候群（KS）においても同様に20例の変異未同定例のRNA-seqを終了、これらのデータを用いてCSSで4例に変異を同定した。転写開始および終了部位近傍の病的バリアントを有する希少疾患17例における転写異常を検証するため症例由来のリンパ芽球を用いてIso-seqを施行した。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Okumura G, Nakamura K*, Seyama R, Uchiyama Y, Shinagawa J, Nishio S, Ikeda J, Takayama S, Kodaira M, Kosho T, Takumi Y, Matsumoto N, Sekijima Y. Auditory Neuropathy Spectrum Disorder Progressing with Motor and Sensory Neuropathy Caused by an ATP1A1 Variant. tern Med. 2024 Apr 1;63(7):1005-1008. doi: 10.2169/internalmedicine.1935-23. Epub 2023 Aug 9.
2. Maeda A#, Tsuchida N#, Uchiyama Y# (# denotes equal contribution), Horita N, Kobayashi S, Kishimoto M, Kobayashi D, Matsumoto H, Asano T, Migita K, Kato A, Mori I, Morita H, Matsubara A, Marumo Y, Ito Y, Machiyama T, Shirai T, Ishii T, Kishibe M, Yoshida Y, Hirata S, Akao S, Higuchi A, Rokutanda R, Nagahata K, Takahashi H, Katsuo K, Ohtani T, Fujiwara H, Nagano H, Hosokawa T, Ito T, Haji Y, Yamaguchi H, Hagino N, Shimizu T, Koga T, Kawakami A, Kageyama G, Kobayashi H, Aoki A, Mizokami A, Takeuchi Y, Motohashi R, Hagiyama H, Itagane M, Teruya H, Kato T, Miyoshi Y, Kise T, Yokogawa N, Ishida T, Umeda N, Isogai S, Naniwa T, Yamabe T, Uchino K, Kanasugi J, Takami A, Kondo Y, Furuhashi K, Saito K, Ohno S, Kishimoto D, Yamamoto M, Fujita Y, Fujieda Y, Araki S, Tsushima H, Misawa K, Katagiri A, Kobayashi T, Hashimoto K, Sone T, Hidaka Y, Ida H, Nishikomori R, Doi H, Fujimaki K, Akasaka K, Amano M, Matsushima H, Kashino K, Ohnishi H, Miwa Y, Takahashi N, Takase-Minegishi K, Yoshimi R, Kirino Y, Nakajima H, Matsumoto N*. Efficient detection of somatic UBA1 variants and clinical scoring system predicting patients with variants in VEXAS syndrome. Rheumatology (Oxford). 2024 Aug 1;63(8):2056-2064. doi: 10.1093/rheumatology/kead425.PMID: 37606963
3. Tsuchida N#, Uchiyama Y#, Maeda A# (#: equal contribution), Horita N, Kirino Y, Matsumoto N*. Comment on: Efficient detection of somatic UBA1 variants and clinical scoring system predicting patients with variants in VEXAS syndrome: reply. Rheumatology (Oxford). 2024 Aug 1;63(8):e229-e230. doi: 10.1093/rheumatology/kead626. PMID: 38059601
4. Kelmann SV, Stephan BO*, Barbosa SMM, Polastrini RTV, Oliveira ZNP, Rivitti-Machado MC, Spolador GM, Honjo RS, Saida K, Matsumoto N, Kim CA. Advantages of whole-exome sequencing over immunomapping in 67 Brazilian patients with epidermolysis bullosa. An Bras Dermatol. 2024 May-Jun;99(3):350-356. doi: 10.1016/j.abd.2023.07.002. Epub 2024 Feb 16. PMID: 38368142
5. Miyake N*, Tsurusaki Y, Fukai R, Kushima I, Okamoto N, Ohashi K, Nakamura K, Hashimoto R, Hiraki Y, Son S, Kato M, Sakai Y, Osaka H, Deguchi K, Matsuishi T, Takeshita S, Fattal-Valevski A, Ekhilevitch N, Tohyama J, Yap P, Keng WT, Kobayashi H, Takubo K, Okada T, Saitoh S, Yasuda Y, Murai T, Nakamura K, Ohga S, Matsumoto A, Inoue K, Saikusa T, Hershkovitz T, Kobayashi Y, Morikawa M, Ito A, Hara T, Uno Y, Seiwa C, Ishizuka K, Shirahata E, Fujita A, Koshimizu E, Miyatake S, Takata A, Mizuguchi T, Ozaki N, Matsumoto N* (*: co-correspondence). Molecular diagnosis of 405 individuals with autism spectrum disorder. Eur J Hum Genet. 2024 Dec;32(12):1551-1558. doi: 10.1038/s41431-023-01335-7. Epub 2023 Mar 27.
6. Misumi Y*, Yamashita T, Kuratomi A, Murakami Y, Fujita A, Matsumoto N, Ueda M. Long-term course of a case with a novel homozygous kyphoscoliosis peptidase variant. J Hum Genet. 2024 Jul;69(7):345-348. doi: 10.1038/s10038-024-01250-9. Epub 2024 Apr 8. PMID: 38589508
7. Silva S, Rosas M, Guerra B, Muñoz M, Fujita A, Sakamoto M, Matsumoto N*. Adolescent-onset epilepsy and deterioration associated with CAD deficiency: A case report. Brain Dev. 2024 Aug;46(7):250-253. doi: 10.1016/j.braindev.2024.04.001. Epub 2024 Apr 18. PMID: 38641466
8. Hara T, Kazuno AA, Toyota T, Ueda J, Shuno T, Mukai J, Sato TA, Matsumoto N, Yoshikawa T, Takata A*. A case of bipolar I disorder with a loss-of-function variant of schizophrenia risk gene SETD1A: possible expansion of the relevant clinical spectrum supported by a meta-analysis. Psychiatry Clin Neurosci. 2024 Jun;78(6):374-375. doi: 10.1111/pcn.13669. Epub 2024 Apr 22.PMID: 38646907
9. Takeda Y, Ueki M, Matsuhiro J, Walinda E, Tanaka T, Yamada M, Fujita H, Takezaki S, Kobayashi I, Tamaki S, Nagata S, Miyake N, Matsumoto N, Osawa M, Yasumi T, Heike T, Ohtake F, Saito MK, Toguchida J, Takita J, Ariga T, Iwai K*. A de novo dominant-negative variant is associated with OTULIN-related autoinflammatory syndrome. J Exp Med. 2024 Jun 3;221(6):e20231941. doi: 10.1084/jem.20231941. Epub 2024 Apr 23. PMID: 38652464
10. Arai Y, Okanishi T*, Okazaki T, Awano H, Seyama R, Uchiyama Y, Matsumoto N, Tamasaki A, Maegaki Y. An adolescent case of ASXL3-related disorder with delayed onset of feeding difficulty. BMC Pediatr. 2024 May 6;24(1):308. doi: 10.1186/s12887-024-04774-3. PMID: 38711055
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. "Efficient diagnostic procedure for VEXAS syndrome" Naomichi Matsumoto, The Croatian Spring Pediatrics School,at Amphora Hotel in Split,Croatia, 15th April 2024, 海外, 口頭
国外 / 口頭
2. 「Beyond Exome: 難病解決に向けて」松本直通, 自治医科大学大学院医学研究科教育委員会主催大学院特別講義・栃木県下野市, 令和6年5月9日,国内,口頭
国内 / 口頭
3. "Repeat expansion disorders: what we can learn from sequencing TR expansions", Naomichi Matsumoto, A lecture at Max Planck Institute for Molecular Genetics, Max Planck Institute for Molecular Genetics,Berlin, 5th June 2024, 海外, 口頭
国外 / 口頭
4. 「ゲノム医療・ゲノム研究の最先端−リピート病を中心に−」松本直通,国立精神神経医療研究センターレクチャー・国立精神神経医療研究センターユニバーサルホール2 2024年6月18日, 国内,口頭
国内 / 口頭
5. 「横浜市立大学における全ゲノム解析からえられたVariantsの紹介」松本直通, AMED難治性疾患実用化研究事業・難病のゲノム医療実現に向けた全ゲノム解析の実施基盤の構築と実践（新國土班）Zoom会議・Variant検討会第一回, 2024年7月24日,国内,口頭
国内 / 口頭
6. "BEYOND EXOME: Current genomic approaches for unsolved rare diseases"(Invited lecture), Naomichi Matsumoto, The 13th Conference of Birth Defect Prevention and Control of China, Guanzhou Oriental Guest House, Guangzhou, China, 7th Sep 2024, 海外,口頭
国外 /
7. 「希少疾患ゲノム解析の現在と未来」松本直通（理事長講演）,日本人類遺伝学会69回大会・グランドメルキュール札幌大通公園・札幌, 令和6年10月12日,国内, 口頭
国内 / 口頭
8. "Complete nanopore repeat sequencing of SCA27B (GAA-FGF14 ataxia) in Japanese" Naomichi Matsumoto, Atsushi Fujita, Sachiko Ohori, American Society of Human Genetics 2024 Annual Meeting, Colorad Convention Center, 8 Nov 2024, 海外, Poster presentation
国外 / ポスター
9. "Long Read Genomics Analyses for Rare Genetic Diseases" Naomichi Matsumoto (Invited lecture), 2024 International Joint Conference with KSMGG & EAUHGS, The K Hotel, Seoul, Korea, 5th Dec 2024, 海外, 口頭
国外 /
10. 「横浜市立大学における2023年度IRUD研究活動」 松本直通, IRUD班会議・「第4期IRUD解析センターの活動報告」＠JA共済ビルカンファレンスフォール、東京2024年12月12日, 国内, 口頭
国内 / 口頭