難治性神経・筋疾患の遺伝子変異の特徴として、数塩基繰り返し配列の異常伸長が病因となる「リピート伸長病」が多いことが挙げられる。ハンチントン病（HD）をはじめとした翻訳領域リピート伸長病は、伸長したポリグルタミン（PolyQ）が異常タンパク質として細胞内に凝集し、神経毒性を呈する。非翻訳領域リピート伸長病についてはCTGリピート伸長による筋強直性ジストロフィー1型（DM1）の発症頻度が高く、CUGリピートRNAがRNA凝集体を形成しRNA代謝に異常をきたす。加えて、リピート伸長RNAによるリピート関連非AUG翻訳（RAN翻訳）により細胞死を誘発することも知られる。このように、CAG/CTG（CWG）リピート伸長病の発症メカニズムは極めて複雑・多様であることが創薬研究の大きなハードルとなっており、治療薬は皆無である。申請者らが創出した「環状ピロール-イミダゾールポリアミド（CWG-cPIP）」はCWGリピートDNAと高親和性の化合物であり、ドラッグデリバリーシステム不要で優れた核内移行性を有する。細胞毒性も極めて低く、有意なオフターゲット効果も見られない。さらに、CWG-cPIPはリピート長依存的・配列特異的にDNAに対して高い結合能を示すため、DNA翻訳・非翻訳領域リピート伸長病の双方に対して上述の発症メカニズムを抑制でき、汎用性も高い。本研究では、CWGリピート伸長病として翻訳領域リピート伸長病と非翻訳領域リピート伸長病をそれぞれ代表するHDとDM1を対象にCWG-cPIPの薬効を評価し、非臨床POCの取得を目指す。本年度は、マウス静脈内投与によるCWG-cPIPの薬効評価を実施した。現在、CWG-cPIPの末梢静脈内投与による生化学的・組織化学的薬効評価を行っている。