全身性エリテマトーデス（SLE）は指定難病の自己免疫疾患である。病態の中心とされてきたI型インターフェロン（IFN）の受容体（IFNAR1）阻害抗体を含む現行治療でも，再燃や副作用が課題であり新規治療法が望まれる。本研究開発代表者らはこれまでの研究で，ヒトSLEでは寛解期でもIRF5異常活性化が継続すること，マウスSLEモデルでIRF5の発現量の半減がI型IFNの完全阻害よりもはるかに強く発症を抑制しIRF5阻害が寛解維持に有効なことなど，IRF5阻害が現行治療法の限界を克服できる可能性を示した（Ban et al，Nat Commun 2021）。SLEではI型IFN誘導にIRF5が必須だが，IRF5によるI型IFN以外の遺伝子の発現制御が重要なことが確実となった。また，IRF5の作用全てがSLE病態形成に必要であるかは不明である。そこで本課題では，SLEにおいてIRF5がどの細胞種でどのようなI型IFN以外の標的遺伝子を持つのかを明らかにする。本課題でIRF5標的遺伝子を同定すれば，SLE病態の新しい核心的理解をもたらし，その遺伝子産物はIRF5と並ぶ治療標的となり，さらにはIRF5活性を反映するバイオマーカーとして患者層別化に役立つものと期待される。第2年度である2024年度では，SLE病態形成においてIRF5が作用する最も重要な細胞種を決定し，その細胞種において，I型IFN非依存性でかつIRF5依存性の遺伝子を複数同定しており，本課題の目的であるIRF5標的遺伝子の候補を絞り込んだ。候補遺伝子がコードする細胞表面タンパク質のうち一つについて解析したところ，実際にSLEモデルマウスの当該細胞種でIRF5依存性に発現が亢進することをタンパク質レベルで確認した。今後は当該細胞種やIRF5標的遺伝子の中から創薬標的あるいはバイオマーカーとしての可能性をSLEマウスモデルならびにSLE患者検体を用いて検討する予定である。