課題詳細 | AMEDfind

研究課題情報

課題管理番号

25ek0109623h0003

統合プロジェクト（三期）

データ利活用・ライフコースプロジェクト

統合プロジェクト（二期）

ゲノム・データ基盤プロジェクト<第二期>

事業名

難治性疾患実用化研究事業

タグ（2024）

研究開発目的：診断に関する研究

研究の性格：新規診断法・検査法・検査体制の開発、確立、検証等を目指す研究

研究モダリティ：診療ガイドライン

ICD-10大分類：血液および造血器の疾患ならびに免疫機構の障害

対象疾患領域：難病 , 感染症

特記的事項：研究倫理<ELSI/RRI等> , 国際共同研究

補足確認：診断

タグ（2023）

研究開発目的：診断に関する研究

研究の性格：その他<上記のいずれも該当しない場合>

ICD-10大分類：血液および造血器の疾患ならびに免疫機構の障害

対象疾患領域：難病 , がん , 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 成育 , 感染症

特記的事項：国際共同研究

補足確認：診断

代表研究機関

国立大学法人広島大学

研究代表者

(2025) 岡田賢, 国立大学法人広島大学, 大学院医系科学研究科　小児科学　教授

(2024) 岡田賢, 国立大学法人広島大学, 大学院医系科学研究科　小児科学・教授

(2023) 岡田賢, 国立大学法人広島大学, 大学院医系科学研究科　小児科学・教授

研究期間

2023年度 - 2025年度

課題への総配分額

58,533 千円

研究概要（2025）

遺伝子パネル解析、全エクソーム解析などの網羅的ゲノム解析で未診断の原発性免疫不全症(PID)患者を研究対象とする。対象患者に対して、末梢血の白血球共通抗原(CD45)を発現した免疫細胞を純化し、ターゲットRNA-Seq解析、プロテオーム解析による網羅的発現解析を実施する。これらの解析により未診断のPID患者に対しては、全ゲノム解析を追加する。同定したバリアントは、機能解析によりその病的意義を明確化し、正確な情報に基づいた診断の確定、有害変異同定率の検証を行う。一連の検討により、PID患者の診断率向上を達成するとともに、遺伝子発現解析で新たに有害変異が同定されるPID患者の頻度を明らかにする。期間中に20例に対するオミックス解析を目標とする。並行して、これまでの研究で同定された新規疾患と考えられる遺伝子変異の詳細な解析を行い、疾患概念の確立を行う。STAT1機能獲得型変異の解析が進行しており、その論文化に向けた準備を進める。

研究概要（2024）

研究概要（2023）

遺伝子パネル解析、全エクソーム解析などの網羅的ゲノム解析で未診断の原発性免疫不全症(PID)患者を研究対象とする。対象患者に対して、末梢血の白血球共通抗原(CD45)を発現した免疫細胞を純化し、ターゲットRNA-Seq解析、プロテオーム解析による網羅的発現解析を実施する。これらの解析により未診断のPID患者に対しては、全ゲノム解析を追加する。同定したバリアントは、機能解析によりその病的意義を明確化し、正確な情報に基づいた診断の確定、有害変異同定率の検証を行う。一連の検討により、PID患者の診断率向上を達成するとともに、遺伝子発現解析で新たに有害変異が同定されるPID患者の頻度を明らかにする。並行して、これまでの研究で同定された新規疾患と考えられる遺伝子変異の詳細な解析を行い、疾患概念の確立を行う。

研究成果情報

2024

2023

成果の概要

網羅的遺伝子解析で診断にいたらない先天性免疫異常症（IEI）患者に対する、末梢血CD45陽性細胞を用いたマルチオミックス解析に取り組んでいる。本年度は、25症例に対してマルチオミックス解析を行い、得られたデータの解析中である。並行して、保険収載の遺伝子検査で診断に至らないIEI患者に対して全エクソーム解析を実施し、対象患者である未診断IEI患者の絞り込みを行っている。絞り込みの過程で行う網羅的解析により複数の責任遺伝子が同定されており、その機能解析に基づき成果が多数出ている。代表的な成果を以下に示す。
無ガンマグロブリン血症を示した患者で、本邦初のTCF3遺伝子異常を同定した。機能解析により、患者が持つヘテロ変異（p.E555K）が強い優性阻害効果を示すことを証明し報告した（Utsumi T, et al. J Clin Immunol., 2024）。また、侵襲性歯周病の新規責任遺伝子を同定し、ノックインマウスの解析なども組み合わせた病態解析に基づき、新規疾患概念を確立した（Iwata T, et al. J Exp Med., provisional accept）。本件、正式なaccept後にプレス発表を予定している。また、RELA異常症の解析で、半量不全を起こすRELA変異はN末端側に、優性阻害効果を起こすRELA変異はC末端側に集中することを突き止めた。さらに、網羅的なRELAナンセンス変異体の作製に基づくスクリーニングを実施し、RELA変異の質的変化を規定するアミノ酸部位の同定に成功した（Hayakawa H, et al. under revision）。その他、侵襲性カンジダ感染症を呈した患者におけるCARD9の同定（Tomosaka D, et al. J Clin Immunol., 2024）、STAT1機能獲得型変異に基づく慢性皮膚粘膜カンジダ症の病態解析（Chen R,et al. J Clin. Immunol., 2024）（Tello HG, et al. J Clin Immunol., 2024）、遅発発症の複合免疫不全症におけるADA欠損症の発見（Tomosaka D, et al. Clin Immunol., 2025）などの複数の研究成果を得た。
国際共同研究にも取り組み、同一のヘテロ変異が患者により異なる重症度を示す原因として、monoallelic expressionの関与を発見し、論文報告した（Stewart O, et al. Nature., 2025）。

学会誌・雑誌等における論文一覧

1. Tomomasa D, Lee BH, Hirata Y, Inoue Y, Majima H, Imanaka Y, Asano T, Katakami T, Lee J, Hijikata A, Worakitchanon W, Yang X, Wang X, Watanabe A, Kamei K, Kageyama Y, Seo GH, Fujimoto A, Casanova JL, Puel A, Morio T, Okada S, Kanegane H. Inherited CARD9 Deficiency Due to a Founder Effect in East Asia. J Clin Immunol. 2024 May 17;44(5):121. doi: 10.1007/s10875-024-01724-7

2. Chen R, Mu H, Chen X, Tsumura M, Zhou L, Jiang X, Zhang Z, Tang X, Chen Y, Jia Y, Okada S (corresponding author), Zhao X, An Y. Qualitative Immunoglobulin Deficiency Causes Bacterial Infections in Patients with STAT1 Gain-of-Function Mutations. J Clin Immunol. 2024 May 17;44(5):124. doi: 10.1007/s10875-024-01720-x

3. Hashiguchi S, Tomomasa D, Nishikawa T, Ishikawa S, Akaike H, Kobae H, Shirai T, Nagao T, Noma K, Okada S, Kamuro K, Okamoto Y, Kanegane H. 18q Deletion Syndrome Presenting with Late-Onset Combined Immunodeficiency. J Clin Immunol. 2024 Jun 19;44(7):154. doi: 10.1007/s10875-024-01751-4

4. Utsumi T, Tsumura M, Yashiro M, Kato Z, Noma K, Sakura F, Kagawa R, Mizoguchi Y, Karakawa S, Ohnishi H, Cunningham-Rundles C, Arkwright PD, Kobayashi M, Kanegane H, Bogunovic D, Boisson B, Casanova JL, Asano T, Okada S (corresponding author). Exclusive Characteristics of the p.E555K Dominant-Negative Variant in Autosomal Dominant E47 Deficiency. J Clin Immunol. 2024 Jul 29;44(7):167. doi: 10.1007/s10875-024-01758-x

5. Lei WT, Lo YF, Tsumura M, Ding JY, Lo CC, Lin YN, Wang CW, Liu LH, Shih HP, Peng JJ, Wu TY, Chan YP, Kang CX, Wang SY, Kuo CY, Tu KH, Yeh CF, Hsieh YJ, Asano T, Chung WH, Okada S, Ku CL. Immunophenotyping and Therapeutic Insights from Chronic Mucocutaneous Candidiasis Cases with STAT1 Gain-of-Function Mutations. J Clin Immunol. 2024 Aug 23;44(8):184. doi: 10.1007/s10875-024-01776-9

6. Rosain J, Le Voyer T, Liu X, Gervais A, Polivka L, Cederholm A, Berteloot L, Parent AV, Pescatore A, Spinosa E, Minic S, Kiszewski AE, Tsumura M, Thibault C, Esnaola Azcoiti M, Martinovic J, Philippot Q, Khan T, Marchal A, Charmeteau-De Muylder B, Bizien L, Deswarte C, Hadjem L, Fauvarque MO, Dorgham K, Eriksson D, Falcone EL, Puel M, Ünal S, Geraldo A, Le Floc'h C, Li H, Rheault S, Muti C, Bobrie-Moyrand C, Welfringer-Morin A, Fuleihan RL, Lévy R, Roelens M, Gao L, Materna M, Pellegrini S, Piemonti L, Catherinot E, Goffard JC, Fekkar A, Sacko-Sow A, Soudée C, Boucherit S, Neehus AL, Has C, Hübner S, Blanchard-Rohner G, Amador-Borrero B, Utsumi T, Taniguchi M, Tani H, Izawa K, Yasumi T, Kanai S, Migaud M, Aubart M, Lambert N, Gorochov G, Picard C, Soudais C, L'Honneur AS, Rozenberg F, Milner JD, Zhang SY, Vabres P, Trpinac D, Marr N, Boddaert N, Desguerre I, Pasparakis M, Miller CN, Poziomczyk CS, Abel L, Okada S, Jouanguy E, Cheynier R, Zhang Q, Cobat A, Béziat V, Boisson B, Steffann J, Fusco F, Ursini MV, Hadj-Rabia S, Bodemer C, Bustamante J, Luche H, Puel A, Courtois G, Bastard P, Landegren N, Anderson MS, Casanova JL. Incontinentia pigmenti underlies thymic dysplasia, autoantibodies to type I IFNs, and viral diseases. J Exp Med. 2024 Nov 4;221(11):e20231152. doi: 10.1084/jem.20231152

7. Tello HG; STAT1 Consortium; Téllez VL, Okada S, Galicia LB. A Novel Monoallelic Small Deletion Confers Gain-of-Function of STAT1 in a Child with Candidiasis and Mycobacterial Diseases. J Clin Immunol. 2024 Oct 22;45(1):29. doi: 10.1007/s10875-024-01820-8

8. Shibata H, Nakajima D, Konno R, Hijikata A, Higashiguchi M, Nihira H, Shimodera S, Miyamoto T, Nishitani-Isa M, Hiejima E, Izawa K, Takita J, Heike T, Okamura K, Ohnishi H, Ishimura M, Okada S, Yamashita M, Morio T, Kanegane H, Imai K, Nakamura Y, Nonoyama S, Uchiyama T, Onodera M, Nishikomori R, Ohara O, Kawashima Y, Yasumi T. A Non-targeted Proteomics Newborn Screening Platform for Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol. 2024 Oct 25;45(1):33. doi: 10.1007/s10875-024-01821-7

9. Buso H, Adam E, Arkwright PD, Bhattad S, Hamidieh AA, Behfar M, Belot A, Benezech S, Chan AY, Crow YJ, Dvorak CC, Flinn AM, Kapoor U, Lankester A, Kobayashi M, Matsumura R, Mottaghipisheh H, Okada S, Ouachee M, Parvaneh N, Ramprakash S, Satwani P, Sharafian S, Triaille C, Wynn RF, Movahedi N, Ziaee V, Williams E, Slatter M, Gennery AR. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for C1q Deficiency: A Study on Behalf of the EBMT Inborn Errors Working Party. J Clin Immunol. 2024 Oct 29;45(1):35. doi: 10.1007/s10875-024-01819-1

10. Tomomasa D, Takagi M, Watanabe R, Wakatsuki R, Miyamoto S, Hoshino A, Kamiya T, Isoda T, Kobayashi A, Kosaki K, Sakura F, Asano T, Uchiyama T, Okada S, Morio T, Kanegane H. Prolonged diagnostic journey in delayed-onset adenosine deaminase deficiency. Clin Immunol. 2025 Jan;270:110405. doi: 10.1016/j.clim.2024.110405

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

1. 先天性免疫異常症の診断率向上を目指して, 岡田賢, 第8回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会, 2025/2/15, 国内, 口頭

国内 / 口頭

2. 未解析NGSデータの二次利用の一般化, 岡田賢, 第8回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会, 2025/2/15, 国内, 口頭

国内 / 口頭

3. Early hematopoietic cell transplantation for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in a regional treatment network in Japan. Ishimura M, Eguchi K, Sonoda M, Tanaka T, Shiraishi A, Sakai Y, Yasumi T, Miyamoto T, Voskoboinik I, Hashimoto K, Matsumoto S, Ozono S, Moritake H, Takada H, Ohga S，The 21st Biennial Meeting of European Society for Immunodeficiencies, 2024/10/16-19，国外，ポスター

国外 / ポスター

4. Two Cases of Pediatric Subcutaneous Panniculitis-like T-cell Lymphoma Due to HAVCR2 Variants with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Park S, Sonoda M, Okuzono S, Eguchi K, Kinoshita K, Ishimura M, Ohga S，第66回日本小児血液・がん学会学術集会，2024/12/13-15，国内，口頭

国内 / 口頭

5. Impaired erythropoiesis with severe anemia leading to early diagnosis of STAT3 gain-of-function in a one-year female．Mitsuyasu Y, Sonoda M, Ohga S, Harada N, Eguchi K, Park S, Adachi S, Kinoshita K, Yada Y, Ishimura M, Ohga S，第66回日本小児血液・がん学会学術集，2024/12/13-15，国内，口頭

国内 / 口頭

6. ハプロ移植後にアデノウイルス肝不全をきたしたナイミーヘン染色体不安定症候群の一例，大賀慎也,本村良知，江口克秀，園田素史，石村匡崇，大賀正一，第56回日本小児感染症学会総会・学術集会，2024/11/17，口頭

国内 / 口頭

7. 難治川崎病様症状を呈したNLRP12関連自己炎症性疾患患者の免疫学的特徴，大賀慎也，園田素史，梶原健太，江口克秀，水口壮一，長友雄作，本村良知，石村匡崇，賀来典之, 永田弾, 山村健一郎，酒井康成, 熊谷拓哉，吉兼由佳子, 大賀正一，第44回日本川崎病学会・学術集会，2024/10/5，国内，口頭(最優秀Case report賞)

国内 / 口頭

8. 自己炎症性疾患特にI型インターフェロン異常症の最近の話題, 大西秀典, 第7回日本ベーチェット病学会, 2024/11/23, 国内, 口頭

国内 / 口頭

9. 網羅的プロテオーム解析の臨床応用, 小原　收, 第8回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会, 2025/2/15, 国内, 口頭

国内 / 口頭

10. 短鎖リード型次世代シーケンシングの精度管理：リシーケンシングによる遺伝学的検査における課題, 小原　收, 第31回日本遺伝子診療学会，2024/9/7, 国内, 口頭

国内 / 口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み