これまでにJBCRG-22試験「Triple negative乳がんにおけるエリブリンメシル酸塩を用いた術前化学療法多施設共同無作為化第II相臨床試験」の二次解析の結果から、パクリタキセル投与患者群と比較して、エリブリン投与患者群において奏効時に腫瘍微小環境内へのCD8陽性T細胞の浸潤が有意に亢進することを見出した。パクリタキセルと同様に、エリブリンも微小管に結合して紡錘体形成を阻害することで抗腫瘍効果を発揮すると考えられているが、これら既知の分子機序のみでは、エリブリン投与に伴い「HOT」な免疫微小環境が構築される結果は十分に説明することができない。そこで、本研究では、臨床試験で浮上したクリニカル・クエスチョンを出発点としたリバースTRを実施し「エリブリン投与に伴う抗腫瘍免疫活性化の分子機序」を明らかにするとともに、乳がん細胞で発現異常を示す遺伝子群の中から、エリブリン投与に伴う抗腫瘍免疫の活性化を促進し合成致死を引き起こす「エリブリン奏効マーカー」の候補遺伝子の探索を目指す。
本年度は、主に乳がん細胞株MDA-MB468を用いて、エリブリンとパクリタキセルの投与が１型インターフェロン経路に与える影響を比較解析した。その結果、エリブリン投与では細胞分裂期に形成される染色体ブリッジ等がDNA依存的な自然免疫応答を誘導することを明らかにした。つまり、エリブリン投与に伴う１型インターフェロン経路の活性化には、「紡錘体形成異常を有したまま細胞分裂が進行すること」が必須であるため、エリブリンの投与濃度を上昇させると細胞分裂が停止するとともに、1型インターフェロンの分泌は減少するという「逆相関関係」を示す。これらの結果は、パクリタキセル投与実験において、投与濃度の上昇に伴う増殖停止・細胞死マーカーの上昇とともに1型インターフェロンの発現が上昇する「正の相関関係」とは対照的な結果である。これらの知見から、エリブリン依存的な細胞周期停止に寄与する遺伝子群が、1型IFN経路の活性化に対する「ブレーキ」として機能している可能性が示唆された。そこで、エリブリンおよびパクリタキセル投与において、濃度依存的に発現変動を示す遺伝子を抽出し、両薬剤間での比較解析を行うため、RNA-seq解析を実施した。現在、データ取得を完了し、解析を進行中である。