■ 課題全体としての研究成果
令和4年度に構築した患者還元フローを基盤に、令和5年度は、さらに洗練した全ゲノム解析等の患者還元プラットホームの構築を推進した。本年度は、650症例の全ゲノム解析を目指すが、本研究は、そのうち、174症例分を対象とした。また、全ゲノム解析等の出口戦略として３つの臨床試験の整備を進めた。
静岡がんセンター、近畿大学。それぞれ134症例、40症例の全ゲノム解析を目標に、2014年に開始した臨床研究の枠組みを利用し、検体採取、解析パイプライン、結果の返却からなる全体計画を立案した。
主となる下記の課題（１）に課題（２）～（４）の成果を取り入れながら、患者還元プラットホームの改良を進めた。
（１）全ゲノム解析等の患者還元プラットフォームの確立、
（２）パネル検査を越える全ゲノム解析結果の患者還元、
（３）患者還元の効率化と標準化（特に、レポート作成工程）、
（４）全ゲノム解析データの信頼性の向上
（２）においては、これまで構築した解析パイプラインの実運用の結果に基づき、レポート作成工程の効率化と精緻化、ならびにドライバー変化抽出基準の再評価について改善を行った。（３）においては、ユーザーインターフェイスの機能拡充、RNA-seqへの対応を実施し、レポートの作成時間が、約3時間（8症例あたり）となり、大幅な効率化を可能とした。（４）については、ほぼ全例においてゲノム解析検体と同一部位のFFPE標本を作製し、病理医が腫瘍細胞含有割合など、検体の品質をチェックした。また、遺伝子異常と免疫染色法によるタンパク質の発現や局在を検証し、エキスパートパネルでディスカッションを行った。さらなる情報を得るために、空間オミクス解析の解析基盤を整備した。
以上の研究を進めたことで、静岡がんセンター、近畿大学において、それぞれ、496症例、206症例の全ゲノム解析等を実施し、目標（令和5年度650症例）を超える、702症例に到達した（本研究課題の目標は、174症例）。
また、出口戦略として計画した臨床試験：（5-a）非小細胞肺癌手術例における全ゲノム解析を用いたバイオマーカー研究（WJOG16222L）、（5-b）局所進行胃癌における周術期化学療法のランダム化第 III 相試験（JCOG1509）については、臨床試験の開始に至った。また（5-c）全ゲノム解析プロファイリングにより構造異常を持つ固形がん患者における PARP 阻害薬の第 2 相試験(仮称）については、来年度に医師主導治験として実施することになった。
さらに、令和6年度においては、全体（令和5年度補正+令和6年度）で950症例の全ゲノム解析等の実施を目標とした。本課題（令和5年度補正）では、750症例の全ゲノム解析等の実施を目指し、静岡がんセンター、近畿大学、名古屋大学それぞれ405症例、185症例、160症例を超える全ゲノム解析を実施し、令和6年度全体では、983症例の全ゲノム解析を実施することができた。
また患者還元プラットフォームの追加改良を図り、構造異常(コピー数変化、染色体再構成など)の解析による臨床情報の層別化、RNA-seqデータ（融合遺伝子、発現など）の情報の統合をおこない、前年度構築したレポートシステムに追加し、本格運用を9月から開始した。データの信頼性の向上のために、ほぼ全例において採取検体を3分割し、DNA、RNA解析に加えて、FFPE標本を作製し、腫瘍含有割合の評価を実施した。また、免疫染色による蛋白質の評価も実施した。さらに、空間オミクスの解析の基盤を整備し、必要な症例においては、ロングリード解析を実施した。
出口戦略として計画した3試験のうち、肺がん：WJOG16222L、及び胃がん：（JCOG1509）について順調に症例登録/全ゲノム解析が進み、残る固形がんについても令和5年度に締結できなかった治験薬の購入先も見つかり、目標通り、令和7年3月に症例登録開始となった。
分担研究開発課題 全体計画の立案・マネジメント
研究開発担当者 機関名 静岡県立静岡がんセンター
所属 研究所 診断技術開発研究部
役職 副所長兼部長
氏名 浦上　研一
【計画】
全ゲノム解析などの患者還元と出口戦略を立案し、計画に従いマネジメントする。他施設・各AMED研究グループなどと連携しながらAMED全体の研究を進める。
【研究成果】
静岡がんセンター、近畿大学。それぞれ 134症例、40症例の全ゲノム解析を目標に、2014年に開始した臨床研究の枠組みを利用し、検体採取、解析パイプライン、結果の返却からなる全体計画を立案した。近畿大学も含めた分担研究者が担当する、４つの研究開発項目（（１）全ゲノム解析等の患者還元プラットホームの確立、（２）パネル検査を越える全ゲノム解析結果の患者還元、（３）患者還元の効率化と標準化（特に、レポート作成工程）、（４）全ゲノム解析データの信頼性の向上 ）を推進した。特に、検体登録、出検～データ返却～分担研究施設との連携～C班へのデータ登録までの全体調整をおこない、計画通りの進捗に努めた。本研究を進める上での環境、「近畿大学との連携、外注業者との契約、必要備品の購入、研究計画のIRB承認（変更申請）など」を整備し、計画を支援した。また、分担施設やC班からの共同研究者に静岡がんセンターエキスパートパネルを公開し、情報共有を進めた。さらに全ゲノム解析等の患者還元の出口戦略としての３つの臨床試験を支援した。A-1班、A-2班、C班、AMED、厚生労働省、事業実施準備室との連携を深め、必要な臨床研究について連携を深めた。
（令和6年度）
750症例（静岡がんセンター、近畿大学、名古屋大学それぞれ405症例、185症例、160症例）の全ゲノム解析等の実施を目指し患者還元を進めた。関連する機関との連携を深めながら研究を進め、静岡がんセンターエキスパートパネルを分担施設、東大医科研C班に参加可能とし、情報共有と標準化に努めた。出口戦略としての３つの臨床試験を継続して支援した。
分担研究開発課題 （１）全ゲノム解析などの患者還元プラットフォームの確立
研究開発担当者^*1 機関名 静岡県立静岡がんセンター
所属 病院
役職 副院長
氏名 寺島 雅典
所属 研究所 免疫治療研究部 兼 病院
役職 所⾧兼研究部⾧
氏名 秋山　靖人
所属 病院 病理診断科
役職 部⾧
氏名 杉野　隆
所属 病院 病理診断科
役職 副部⾧
氏名 大石　琢磨
所属 病院 病理診断科
役職 医⾧
氏名 河田　卓也
所属 研究所 断技術開発研究部
役職 非常勤研究員
氏名 ⾧嶋　剛史
所属 研究所 遺伝子診療部
役職 研究部⾧
氏名 大島　啓一
所属 研究所 ゲノム解析研究部
役職 研究部⾧
氏名 畠山　慶一
所属 研究所 新規薬剤開発・評価研究部
役職 ゲノム創薬研究室⾧
氏名 芹澤　昌邦
所属 病院 ゲノム医療支援室 兼 呼吸器内科
役職 室⾧兼医⾧
氏名 釼持　広知
所属 病院 呼吸器内科 兼 ゲノム医療支援室
役職 医⾧
氏名 豆鞘　伸昭
所属 病院 消化器内科
役職 医⾧
氏名 戸高　明子
所属 病院 ゲノム医療推進部 遺伝カウンセリング室
役職 特別非常勤
氏名 堀内　泰江
所属 研究所 診断技術開発研究部
役職 研究員
氏名 水口 魔己
研究開発担当者^*1 機関名 学校法人近畿大学
所属 医学部 ゲノム生物学教室
役職 主任教授
氏名 西尾 和人
所属 医学部 外科学講座
役職 主任教授
氏名 安田　卓司
所属 医学部 外科学講座
役職 主任教授
氏名 津谷 康大
所属 医学部 外科学講座
役職 教授
氏名 菰池 佳史
所属 医学部 外科学講座
役職 医学部講師
氏名 大東 弘治
所属 医学部 産科婦人科学講座
役職 主任教授
氏名 松村 謙臣
所属 医学部 脳神経外科学講座
役職 主任教授
氏名 髙橋 淳
所属 医学部 内科学教室消化器内科部門
役職 主任教授
氏名 工藤 正俊
所属 医学部 内科学教室腫瘍内科
役職 主任教授
氏名 林 秀敏
所属 ライフサイエンス研究所 ゲノムセンター
役職 講師
氏名 坂井 和子
所属 近畿大学病院 ゲノム医療センター
役職 医学部講師
氏名 高濱 隆幸
所属 近畿大学病院 遺伝子診療部
役職 臨床教授
氏名 西郷 和真
機関名 名古屋大学医学部附属病院
所属 化学療法部/ゲノム医療センター
役職 教授/センター長
氏名 安藤　雄一
所属 ゲノム医療センター
役職 病院准教授
氏名 國料　俊男
所属 ゲノム医療センター
役職 病院助教
氏名 近藤　千晶
【計画】
174症例の全ゲノム解析等の解析を目標として、下記の2項目を目標としてプラットフォームの確立を目指した。
1）同意取得からエキスパートパネルを経た患者還元までのフローの改良と確立
2）全ゲノム解析、RNA-seq の患者還元 （静岡がんセンター134症例、近畿大学 40症例）
【研究成果】
前年度までに確立した患者還元のプラットフォームを改良しながら、本年度は、静岡がんセンター、近畿大学、それぞれ、496症例、206症例のゲノム解析を実施した（本研究課題分は、それぞれ134症例、40症例）。がん種の内訳は、静岡がんセンター、肺がん125症例、肝臓がん124、頭頚部がん59、その他187症例、近畿大学は、肺がん 133症例、卵巣がん 26症例、食道がん 12症例、その他35症例であった。
静岡がんセンターでは、226症例のエキスパートパネルを実施し、TMB-High、融合遺伝子を含む96症例でアクショナブル変異を、RAD51（3症例）、BRCA2、MSH2の染色体再構成など12症例（5.3％）において開示対象となる生殖細胞系列病的バリアントが検出され、遺伝カウンセリング部門において研究参加者への結果開示、確認の遺伝学的検査が進められている。。近畿大学では、72症例のエキスパートパネルを実施し、21症例でアクショナブル変異を、2症例で生殖細胞系列変異を見出した。アクショナブル変異として、EGFR遺伝子変異（肺がん10症例）、腫瘍付加変異（肺がん8症例）、KRAS遺伝子変異（肺がん1症例）、MET exon14 skipping変異（肺がん2症例）、PIK3CA遺伝子変異（乳がん1症例）が見いだされた。生殖細胞系列変異としてSMN1遺伝子の単一コピーによる脊髄性筋萎縮症キャリアの可能性、POLE1ナンセンス変異による遺伝性腫瘍の可能性の2症例が見つかった。また、静岡がんセンターにおいては、全ゲノム解析、RNA-seqで検出可能ながん化に関連する染色体再構成を43の症例で認め、全ゲノム解析で見つかる構造変化のひとつである、全ゲノム倍加を92の症例で検出した。
これらの解析および、エキスパートパネルを通して、保険パネル検査では得られない遺伝子情報や二次的所見開示システム体制構築が進み、全ゲノム解析等の患者還元体制がさらに確立された。これらの成果は、がん診断と治療の個別化に貢献するものと期待される。
（令和6年度）
全体（令和5年度補正+令和6年度）で950症例の全ゲノム解析等の実施を目標とした。本課題では、750症例（静岡がんセンター、近畿大学、名古屋大学それぞれ405症例、185症例、160症例）を超える全ゲノム解析を実施し、令和6年度全体では、983症例の全ゲノム解析を実施し目標を超えた。
エキスパートパネルについては、静岡がんセンターでは、本年度は164症例、実施し、R4年度からの累計では697症例となった。164症例のうち、113症例について、薬剤が推奨される一塩基置換、TMB-High、融合遺伝子などのアクショナブル変化を検出した。6症例について患者還元すべきと判断した生殖細胞系列変化を検出した。近畿大学では、130症例のエキスパートパネルを実施し、R4年度からの累計では263症例となった。130症例のうち、66症例について薬剤が推奨されるアクショナブル変化を、8症例で生殖細胞系列変化を見出した。本年度から参画した名古屋大学においては、同意取得から検体出検・データ解析・レポート作成までの体制を構築した。エキスパートパネルを経た患者還元は来年度に実施する。
分担研究開発課題 （２）パネル検査を越える全ゲノム解析結果の患者還元
研究開発担当者^*1 機関名 静岡県立静岡がんセンター
所属 研究所 遺伝子診療研究部
役職 研究部⾧
氏名 大島　啓一
所属 研究所 ゲノム解析研究部
役職 研究部⾧
氏名 畠山　慶一
所属 研究所 診断技術開発研究部
役職 非常勤研究員
氏名 ⾧嶋　剛史
所属 研究所 新規薬剤開発・評価研究部
役職 ゲノム創薬研究室⾧
氏名 芹澤　昌邦
機関名 学校法人近畿大学
所属 ライフサイエンス研究所 ゲノムセンター
役職 講師
氏名 坂井 和子
機関名 名古屋大学医学部附属病院
所属 ゲノム医療センター
役職 病院助教
氏名 近藤　千晶
【計画】
下記の項目を目標に研究課題を実施した。
1) 構造異常(コピー数変化（CNV）、染色体再構成など)のデータ解析による臨床情報の層別化。診療方針に影響する可能性を持つ構造異常候補の決定。
2) RNA-seq データと全ゲノム解析データ（融合遺伝子など）を統合。データの可視化。
3) ファーマコゲノミクスとして臨床情報の統合を検討
【研究成果】
昨年度構築した解析パイプラインの実運用から得られたフィードバックに基づき、EP関連業務の中でも特にレポート作成工程の効率化と精緻化ならびにがん化に関わるドライバー変化抽出基準の再評価を主たる目的とした以下の改善を行った。
1) 染色体レベルでのコピー数変化を詳細に検討するためのCNVマップ図の追加。
遺伝子レベルでのコピー数変化に加えてCNV領域ごとのコピー数変化詳細情報の追加。
2) 構造変化を評価するためのRNA-Seq解析結果の統合。
RNA-Seq融合遺伝子解析結果(可視化結果を含む)の追加。
その他
・ ロリポップ図における非コード領域変異への対応。
・ 一部のSQレポート作成工程の自動化。
・ ドライバー変化をより広範に評価するためのTier3情報の追加。
また、EPの実運用に合わせてSQレポートのドラフト版を先行して作成し関係者に事前に配布することでレポート作成工程を効率化した。上記に加えて既存の染色体破砕解析手法を検討し全例について解析を行った。レポートへの反映方法について現在検討中である。
これまでに、本パイプラインによって374症例のデータ解析と345症例のSQレポートの作成を実施した。このうち226症例についてEPが実施され、96症例において診療につながるアクショナブルな変化が検出された。
3) 全ゲノム解析から見いだされるファーマコゲノミクス情報として、主にDPYD, CYP2D6, UGT1A1, CYP2C19等の遺伝子型と薬剤情報と紐づけを行い、エキスパートパネルにおいて取り上げるワークフローを構築した。
（令和6年度）
1) 全ゲノム解析に特有な情報をレポートに反映するために、変異アレル頻度、リード数比、コピー数の3種の情報からなるCNVマップの改良を行った。染色体毎にCNVマップを作成することで高解像度化を実現した。これにより全ゲノムレベルでの可視化では困難であった遺伝子あるいはエキソンレベル(最小数kb単位)での検討が可能となった。臨床情報の層別化、解析パイプラインへの統合は現在進行中である。
2) 構造変化(SV)の意義を詳細に評価するために、新たにRNA-Seqとの統合解析手法を構築した。本手法では、(i)転写産物の構造変化、(ii)発現量の変化から、がんドライバーとしてのSVを評価し、(i)ではSV切断点とCDSの位置情報から推測される転写産物の配列を代表転写産物と比較し、スプライスジャンクションリードとエキソンレベルの発現量で確認する。(ii)では遺伝子ならびに転写制御領域と重複するSVを対象に標的遺伝子との対応付けを行い発現変動解析によってがん遺伝子における発現亢進とがん抑制遺伝子における発現抑制を示すものを抽出する。以上の解析方法の追加を実施した。
3) 医療用医薬品の薬物動態と関わる代謝酵素を抽出し、各代謝酵素の遺伝子型によるレポート記載整備を進め、CYP2D6（2症例）、UGT1A1（4症例）、CYP2C19（16症例）の結果を還元した。
分担研究開発課題 （３）患者還元の効率化と標準化（特に、レポート作成工程）
研究開発担当者^*1 機関名 静岡県立静岡がんセンター
所属 研究所 新規薬剤開発・評価研究部
役職 ゲノム創薬研究室⾧
氏名 芹澤　昌邦
所属 研究所 ゲノム解析研究部
役職 研究部⾧
氏名 水口　魔己
機関名 学校法人近畿大学
所属 ライフサイエンス研究所 ゲノムセンター
役職 講師
氏名 坂井 和子
機関名 名古屋大学医学部附属病院
所属 ゲノム医療センター
役職 病院助教
氏名 近藤　千晶
【計画】
これまでに、レポート作成の支援プログラムの基本骨格を構築した。本研究では、ユーザーインターフェイスの向上、RNA-seq 結果の追加などの改良を加える。
【研究成果】
昨年度より構築を始めた「がんゲノム検査業務支援・報告書作成システム」について、その操作性を向上させるためのユーザーインターフェイスの機能拡充を中心とした改修に加えて、RNAシーケンシング(RNA-seq)への対応を可能とする大幅な機能付加を実施した。下記に実施した項目を列記する。
1）Windows サーバ側（ゲノム検査業務支援システムの改良）
アプリケーション機能における機能拡充・改修/RNA-seq 対応
・解析上流工程からのステータス管理対応
・WGS パイプライン自動連携対応
2）Windows クライアント PC 側の改良
・RNA-seq 対応
・機能拡充・改修
3）Linux 計算機側（WGS パイプライン）の改良
・DRAGEN (RNA-seq)の組み込み
4）Linux サーバ(アノテーション DB)の改良
・RNA-seq 対応
・機能拡充・改修
5）他施設(分担施設)への試験導入の検討
RNA-seqの全ゲノム解析との併用は、全ゲノム解析で明らかにされる腫瘍の多くの遺伝子変化の中から、実際に発現している腫瘍特異的な遺伝子を絞り込むことで、腫瘍の発生や進展に影響を与えているドライバー遺伝子を決まることができる。RNA-seqに関する機能付加は、特に染色体再構成（転座、欠失、逆位、挿入）が原因となって発がんに関与する融合遺伝子の検出精度および検出効率を高めること、そして腫瘍で認められる様々な染色体の変化（染色体再構成だけでなく、ヘテロ接合性の喪失、コピー数変化、染色体破砕など）が、遺伝子発現量に与える影響について評価を可能にする機能の追加と共に、報告書における図示方法の開発を行った。本システムによる報告書の作成は、8症例を1セットとした並行処理が行われ、1セットあたり約3時間で終了する。これは現在の手作業では数日を要するため、本システムの導入は大幅な労力の軽減と作業時間の短縮を可能にする。上記の本年度のシステム改良をもって第一世代のシステムとしての運用の目途がたったと判断し、R6年度の本格運用に向けた準備を開始するとともに、本システム開発の周知のためプレスリリースを行った。
（令和6年度）
ユーザーインターフェイスの機能拡充・改修、RNA-seq 解析結果の追加などを加えた。「がんゲノム検査業務支援・報告書作成システム」（以下 レポートシステム）においてRNA-seqデータの活用範囲を拡大することで、Whole-Genome and Transcriptome Sequencing (WGTS)の統合解析を目指し、下記項目を実施した。
① RNA-seqデータの活用範囲の拡大
② レポートシステム操作画面/レポート書式の改良
③ 染色体再構成の抽出条件の高度化
④ レポートシステム運用前にエキスパートパネルを実施した症例の再アノテーション
WGTSに対応したシステムへの改良の結果、RNA-seqのデータは、発現変化に関連するコピー数変化、融合遺伝子、腫瘍抑制遺伝子における染色体再構成、ウイルスゲノム組み込みに伴う発現亢進の検出が可能となった。この改良にあわせて、レポートシステム操作画面、書式の更新を実施した。その結果、本システム出力レポートには、常染色体全域のコピー数変化と遺伝子発現量変化の相関について、ヘテロ接合性の喪失やゲノム不安定性といったゲノムの状態と共に俯瞰する図が添付されると共に、がんとの関連する変化が検出された遺伝子において、発現量の付記が実現した。
エキスパートパネル実施済みの587症例に対し、改良後の本システムを用いて再アノテーションを行った結果、エキスパートパネルを行った時点では抽出できなかった変化が検出された。大部分は染色体再構成であり、染色体再構成抽出条件の改良の結果と考えられる。また、検出された遺伝子変化について、がん遺伝子プロファイリング検査(CGP)における検出可能性を情報学的に検討し、WGTSの臨床導入がもたらす有用性について評価した。WGTSで検出されたバリアントや融合遺伝子を含むほとんどのドライバー遺伝子変化は、CGPでも同定可能であった。しかし、CGPはコピー数増加の約20%、コピー数減少の約26%を見逃す可能性があり、特に腫瘍抑制遺伝子の染色体再編成の検出において、CGPではWGTSで同定された変化の57%以上を見逃す可能性があることが示唆された。
分担施設の近畿大学病院で3月にシステム導入および稼働試験を完了した。
分担研究開発課題 （４）全ゲノム解析データの信頼性の向上
研究開発担当者^*1
機関名 静岡県立静岡がんセンター
所属 病院 病理診断科
役職 部⾧
氏名 杉野　隆
所属 病院 病理診断科
役職 副部⾧
氏名 大石　琢磨
所属 病院 病理診断科
役職 医長
氏名 河田　卓也
所属 研究所 診断技術開発研究部
役職 非常勤研究員
氏名 ⾧嶋　剛史
所属 研究所 診断技術開発研究部
役職 研究員
氏名 水口　魔己
機関名 学校法人近畿大学
所属 ライフサイエンス研究所 ゲノムセンター
役職 講師
氏名 坂井 和子
機関名 静岡県立静岡がんセンター
所属 研究所 ゲノム解析研究部
役職 研究部⾧
氏名 畠山　慶一
機関名 名古屋大学医学部附属病院
所属 ゲノム医療センター
役職 病院助教
氏名 近藤　千晶
【計画】
1）病理組織における腫瘍含有量の推定
・症例の蓄積
・採取時推定値の妥当性の評価
2）遺伝子情報と腫瘍の組織形態との関連
・症例の蓄積
・免疫染色データの蓄積
・空間オミクス解析による組織形態の分類
・遺伝子変化に特徴的な組織形態の総括
3）全エクソン解析データとの比較
・HOPE 研究エクソンデータの取得
・全ゲノム解析データの信頼性の評価
【研究成果】
1）病理組織における腫瘍含有量の推定
R4年度の項目に記載した方法を用いて、ほぼ全例において全ゲノム解析用サンプルと同一部位のFFPE標本を作製している。本年度は396症例の標本を作製し、HE染色を病理医が観察し、検体に含まれる壊死や腫瘍細胞含有割合など、サンプルの品質をチェックした。さらに、ゲノム解析結果から推定された腫瘍細胞含有割合と齟齬があった症例や検体量が少なく、ゲノム解析が十分にできなかった症例に対し、病理診断科内でカンファレンスを開き、その原因を検討した。
2）遺伝子情報と腫瘍の組織形態との関連
ゲノム解析により得られた遺伝子異常をもとに、病理標本の腫瘍組織の形態を見直し、また、免疫染色法を用いて遺伝子異常に対応するタンパク質の発現や局在を検証した。これらの結果はエキスパートパネルに提出し、腫瘍と遺伝子異常の関係についての総合的なディスカッションを行った。更なる患者還元を目指して、空間オミクス解析による病理組織像と全ゲノム解析の統合を目指した。Xenium (10x Genomics社)を用いてFFPE組織切片に対して空間発現解析を行うための解析基盤を整備した。
3）全エクソン解析データとの比較
A-1班主導の研究用CGP検査の症例として、全ゲノム解析では、膵がんでKRAS変異が検出できなかった3症例を含む14症例を提出した。NCCオンコパネルを実施した結果、全ゲノム解析と同様に3症例については、KRASの変異は未検出であった。また、腫瘍含有率の低い20症例についてもNCCオンコパネルを実施した結果、アクショナブル変異に関して同じ結果となった。加えて、12症例に関して、静岡がんセンターで実施した全エクソン解析の結果とも同じ結果となった。症例数が少ないこと、変化の対象が塩基置換だけであること、解析方法が違うという制限があるが、全ゲノム解析結果の妥当性が一部、示された。
（令和6年度）
1) 本年度は全ゲノム解析を実施した557症例、ほぼすべて、標本は顕微鏡下に腫瘍含有割合を算出し、DNA解析からの推定値と比較した。その結果、両者の値はほぼ近似していると考えられた。また、値が乖離する症例はその原因を検討し、サンプル採取の改善に反映させている。
2) 遺伝子異常の細胞機能への影響を検討するために、FFPE標本を用いた免疫染色を行い、タンパク質の発現量や細胞内局在と比較した。新たな組織形態の情報を得るために、空間オミクス解析を試み、病理診断科と解析を繰り返し、安定的に発現解析が可能な組織切片を得るための指標を策定した。今後、がんの不均一性、浸潤、腫瘍免疫微小環境などへ展開する。また、構造異常について情報を得るために、クロモスリプシス症例3例を含む、肝細胞癌15症例について、ロングリードシーケンシングデータを取得した。今後、構造異常についてマルチオミクス解析によりその機序を明らかにし、エキスパートパネルにおいてもショートリードでは診断が不明の症例について患者還元への展開を目指す。
3) 全ゲノム解析データ(60症例)の信頼性の評価のために、静岡がんセンターで実施された全エクソン解析結果(165症例)と照合を進めた結果、全エクソンで標的としたすべての変化はシーケンシングデータにあることがわかり、全ゲノム解析データの妥当性が示唆された。
分担研究開発課題 （5-a）非小細胞肺癌手術例における全ゲノム解析を用いたバイオマーカー研究（WJOG16222L）
研究開発担当者^*1 機関名 静岡県立静岡がんセンター
所属 静岡がんセンター・病院 呼吸器内科兼ゲノム医療推進部
役職 医⾧兼室⾧
氏名 釼持　広知
【計画】
EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌患者の術後補助化学療法としてオシメルチニブが、またPD-L1陽性、II-III期の非小細胞肺癌に対して、アテゾリズマブが標準治療となっている。 一方で、術後化学療法を効果的かつ安全にするためのバイオマーカーが望まれている。本年度は試験を開始し、データの収集を進めることを目標とする。
・ 症例の登録
・ 遺伝子解析フローの構築
・ 遺伝子解析のための EDC 開発 入力開始
【研究成果】
研究計画書の作成し、日本を代表する臨床研究グループである西日本がん研究機構(WJOG)との契約手続きをおこない、2023年6月に静岡県立静岡がんセンター臨床研究倫理審査委員会で承認となった。検体の搬送システムの構築を行い、2023年9月より症例登録が開始となった。2024年4月までの期間に72例が登録されており、ほぼ予定通りのペースで症例登録が進んでいる。登録開始時は登録可能施設が9施設であったが、2024年4月時点で18施設に増加しており、今後さらに症例登録のペースが上がることが期待される。静岡がんセンターでのエキスパートパネルでの検討も始まり、患者還元も開始されている。
（令和6年度）
2025年3月までの期間に152例（予定症例登録数 200例）が登録されており、ほぼ予定通りのペースで症例登録が進んでいる。登録症例の内訳としては、オシメルチニブコホートが83例、免疫チェックポイント阻害薬コホートが66例である。登録開始時は登録可能施設が9施設であったが、2025年3月時点で21施設に増加している。本研究の参加全施設が、がんゲノム医療中核拠点病院もしくはがんゲノム医療拠点病院である。全ゲノム解析、RNAシークエンスは136例で実施されており、静岡がんセンター、近畿大学でのエキスパートパネルでの検討も開始されている。2025年までに84例において、エキスパートパネルでの検討が行われ、レポートを作成し、患者への返却も行われている。EDCを用いて、有害事象や再発の有無などのデータ収集も進んでおり、全ゲノム解析、RNAシークエンスの結果と、有害事象や再発および生存との関連についても今後解析を予定している。
分担研究開発課題 （5-b）局所進行胃癌における周術期化学療法のランダム化第 III 相試験（JCOG1509）
研究開発担当者^*1 機関名 静岡県立静岡がんセンター
所属 静岡がんセンター・病院
役職 副院⾧
氏名 寺島　雅典
所属 病院・胃外科
役職 医⾧
氏名 古川　健一朗
【計画】
本研究は、局所進行胃癌（cT3-4, cN1-3）を対象として、手術＋術後補助化学療法と術前化学療法＋手術＋術後補助化学療法にランダム割り付けする。手術時に採取した標本から検体を採取し全ゲノム解析を行う。JCOG1509 試験の付随研究として、術前化学療法の臨床的意義について、全ゲノム解析を中心としたマルチオミクス解析を実施し、分子プロファイリングを試み、新たなバイオマーカーの探索をおこなう。 本年度は、遺伝子解析フローを構築し、全ゲノム解析の実施、遺伝子解析のための EDC 開発・入力開始を目標とした。
【研究成果】
・ 研究計画に沿った研究実施体制の構築
参加施設において手術時に検体を採取し、保存、収集、搬送するフローについて検討し、体制を構築した。参加施設はJCOG1509参加施設のうち、がんゲノム医療中核拠点病院、拠点病院、そして全ゲノム解析等実行計画参画要件を満たす連携病院とした。
シークエンスおよびエキスパートパネルは静岡がんセンターで行う実施体制を整えた。
研究実施計画書（プロトコール）は2023年9月27日にJCOGプロトコール審査委員会に提出し、修正を経て11月15日にJCOGプロトコール審査委員会でプロトコールが承認された。同プロトコールを静岡がんセンター倫理審査委員会で一括審査し、修正を経て12月27日に承認された。各参加施設における管理者承認取得後、本研究は登録開始となっている。
・ 全ゲノム解析の実施
2024年3月より本研究の登録が開始され、2024年4月までに1例の登録があった。今後、静岡がんセンターで解析、エキスパートパネルでの評価、エキスパートパネル報告書の作成（患者還元）を施行予定である。
・ 遺伝子解析のためのEDC開発
JCOGのウェブサイトでJCOG1509A2の登録システムを開発し、運用を開始している。登録と同時に全ゲノム患者識別IDが発番され、検体識別IDリストも自動的に作成され、全ゲノムEDCにインポート可能である。EDC自体は全ゲノムEDCを使用している。
令和6年度の成果は以下の通り。
・ 全ゲノム解析の実施
2024年3月より本研究の登録が開始され、2025年3月までに25例の登録があった。静岡がんセンターで解析、エキスパートパネルでの評価、エキスパートパネル報告書の作成（患者還元）を施行し、結果は各施設に返却して希望患者に説明（患者還元）した。
うち１例では生殖細胞系列の遺伝子変異を認め、静岡がんセンターと登録施設の遺伝カウンセリング部門で患者への対応方法を協議した。
術前補助化学療法を行った場合、提出された検体に病理医による判定では腫瘍組織が含まれていないことがある。そのような場合も貴重な検体を有効活用できるよう、プロトコール改訂を行い、血液と非腫瘍組織（探索的に３例は腫瘍として提出された組織も）はシークエンスを行うこととした。
分担研究開発課題 （5-c）全ゲノム解析プロファイリングにより構造異常を持つ固形がん患者における PARP 阻害薬の第 2 相試験(仮称）
研究開発担当者^*1 機関名 静岡県立静岡がんセンター
所属 静岡がんセンター・病院 呼吸器内科兼ゲノム医療推進部
役職 医⾧兼室⾧
氏名 釼持　広知
【計画】
全ゲノム解析などのデータから、構造異常（染色体不安定性、全ゲノム倍加など）を持つ固形がん症例に対して、PARP 阻害薬の治療薬としての可能性を探る。 PARP 阻害治療薬は、この DNA 損傷修復酵素を標的とする抗癌治療薬の一種であり、構造異常の引き金と考えられる DNA 損傷修復異常を持つ症例を層別化して、治療対象としての可能性を明らかにする。
本年度は研究を開始するための環境（研究のデザイン）を整備する。
（R5繰越）
1,000 症例の全ゲノム解析などのデータから構造異常（染色体破砕）を伴う固形がん症例に対して、PARP 阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法の安全性、および有効性を検討する。プロトコールの作成、CROとの契約、EDCの構築、治験薬の購入、IRB承認および治験届の提出を行う。令和7年3月に症例登録を開始することを目標とする。
【研究成果】
本試験の目的は、染色体破砕を伴う固形癌を対象として、免疫チェックポイント阻害薬およびPARP阻害薬併用療法における安全性および有効性の評価を行うことである。PARP阻害薬で現在日本で承認されているのは、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブであり、いずれも固形癌での適応はない。製薬企業からの治験薬の入手を求めて交渉を続けてきたが、企業側の開発計画の見直しでPARP阻害薬の入手が困難となった。このため、いずれかの薬剤を治験薬として購入し、免疫チェックポイント阻害薬との併用療法の安全性及び有効性を医師主導治験として行うためのプロトコールを作成し、臨床開発業務受託機関(CRO)との交渉を継続中である。
（R5繰越）
本試験の最終的なデザインを非盲検、単群の第I相試験とし、染色体破砕を伴う固形癌を対象として、免疫チェックポイント阻害薬およびPARP阻害薬併用療法における安全性および有効性の評価を目的とした。治験薬としてニラパリブ、併用薬としてニボルマブを用い、Primary endpoint：安全性、
Secondary endpoints：奏効割合、奏効期間、無増悪生存期間、全生存期間、病勢制御割合とした。
令和6年10月にCROと契約を締結し、12月にプロトコール完成。令和7年3月にEDCの構築、治験薬の購入、IRB承認および治験届の提出まで行い、令和7年3月に症例登録開始となった。