本研究課題は、代表者・小山と分担者・設楽および前田の共同研究によって見出された、がん細胞上に発現する免疫抑制性分子Aに着目し、その腫瘍微小環境における機能、発現制御機構、臨床検体を用いた測定系樹立、ならびにこれを標的とした治療法の開発を目的とする。令和5・6年度までの成果として、がん細胞における分子Aの発現は、トリプルネガティブ乳がんや神経内分泌腫瘍において特に高い一方、発現頻度にばらつきがあるものの、がん種横断的観察される事象であることが明らかとなった。機能解析では、分担者・杉山との共同研究により、ヒト細胞株およびマウスモデルを用いた検討を通じて、分子Aが特に樹状細胞などの抗原提示細胞との相互作用を介してT細胞活性化を抑制すること、さらに分子Aを標的とした阻害抗体により、がん細胞への直接的な細胞傷害活性に加えて腫瘍免疫応答が改善されることを見出した。また、分担者・田中との共同研究により、がん細胞における分子A発現の制御に関与する複数の候補遺伝子を、ノックアウト実験やキナーゼ阻害剤を用いた網羅的解析から同定した。特にその中の一つの転写因子に着目し、強制発現細胞株およびノックアウト細胞株を作成して、分子A発現機構の詳細な解析を進めている。分子Aを標的とする新規治療法開発に向けては、代表者・小山と分担者・杉山の協力により、ADCC活性を増強した分子Aの阻害抗体をマウス乳がんモデルに投与し、顕著な治療効果を確認するとともに、特にリンパ節転移制御の効果を示唆するデータを取得し、その作用機序の解析を進めている。さらに、新鮮な臨床検体を用いた分子A発現の確認およびバイオマーカーとしての有用性評価については、分担者・設楽の協力のもと、令和5・6年度までにトリプルネガティブ乳がんを含む多様ながん組織56検体を解析した。独自に作成した分子Aの測定用抗体を用い、イメージングフローサイトメトリー、蛍光染色、多重免疫染色による比較解析を実施し、がん細胞における分子A発現の局在（膜上または細胞内）を自家蛍光の影響を抑えながら識別する手法の最適化を完了した。次年度は、スループット性の高い測定系の構築を目指し、分子Aを標的とする治療薬の適応を評価するための層別化バイオマーカーとしての有用性をさらに検討する。