心不全は国内で約100万人が罹患しており、がんと並んで多くの人の命を脅かしている。我々は、心臓のシングルセルRNA-seq解析を世界で初めて確立し、マウス・iPS・臨床検体に共通して見られる心不全の原因であるDNA損傷を同定し、これを減弱することで心機能を改善できることを見出してきた。そして、DNA損傷をリードアウトとした化合物スクリーニングによって、ビタミンD2・PARP阻害薬などDNA損傷を減弱させる化合物を同定し、これらが心不全の治療薬となることを実証してきた。そこで我々は、ヒトiPS細胞およびマウスにおいてgRNA依存的に標的遺伝子の機能を抑制もしくは増強できるCRISPRi・CRISPRaを独自に樹立した。そしてDNA損傷制御遺伝子に対してgRNAライブラリを作製し、CRISPRi/a iPS心筋に導入し、DNA損傷の程度をγH2A.Xおよびp21の免疫染色で評価するDNA損傷制御因子の網羅的探索システムをiPS細胞・マウスにおいて構築した。また我々は、化合物に対する細胞応答データを統合したAI創薬アルゴリズムを開発し、トランスクリプトームデータから転写制御(レギュローム)データに置き換えて解析するAI創薬アルゴリズムを構築しており、狙った転写制御を誘導できる化合物を抽出することも可能である。そこで本研究では、iPS心筋・マウスのCRISPRi・CRISPRaシステムによって心筋細胞におけるDNA損傷修復を制御するネットワークを解明し、それを制御するDNA損傷修復遺伝子治療法を開発する。そして、その治療の心不全改善効果を検証するとともに、その背景に存在する分子機序も解明し、狙った転写制御を誘導できる化合物をAI創薬アルゴリズムにより同定して個体で検証する。