アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターや治療用mRNA医薬は、in vivo遺伝子治療製品として近年急速に開発・実用化が進んでいる。一方で、AAVベクターを高用量で投与する臨床試験において死亡例を含む重篤な有害事象が生じており、mRNA医薬についても高頻度で発熱などの有害事象が起こることが判明している。このため、これらの製品の安全性の確保及び予測に関する技術開発が重要な課題となっている。本研究では、AAVベクターやmRNA医薬が引き起こす主要な有害事象の一つである「自然免疫活性化」に焦点を当て、その新規予測評価系を開発する。自然免疫関連分子の基質特異性や組織分布には種差が存在するため、動物試験でヒトで惹起される自然免疫活性化を予測することは困難である。これに対し、本研究では株化されたヒト培養細胞を用いた評価系を構築する。
令和6年度は、評価系の性状解析に用いるモデルAAVベクターとして、自然免疫活性化の程度を調節したAAVベクターの設計を完了し、製造を開始した。また、モデルmRNA医薬として、立体構造の異なるmRNAの製造を進め、製造が完了したものについては品質評価を実施した。AAVベクターまたはmRNA医薬評価用のヒト培養細胞株の構築に関しては、細胞株構築に用いるレンチウイルスベクターの設計・製造を行った。また、より予測性の高い評価用細胞を構築するための基盤研究として、AAVベクター及びmRNA医薬による自然免疫活性化機構の包括的な解析を実施するにあたり、用いる実験材料（自然免疫関連分子群の欠損細胞株）の作成に着手した。代表者の井上は、研究全体の統括およびモデルmRNAの製造・品質評価を担当した。