大腸がんの中でもCMS4/iCMS3に分類される間葉型は予後が不良で、免疫チェックポイント阻害剤を含む免疫療法にも抵抗性を示す。近年、がん関連線維芽細胞(CAF)が免疫逃避に関与することが報告されているが、その不均一性から治療標的化は困難とされてきた。なかでも抗原提示能を有するCAF(apCAF)は、腫瘍免疫抑制に関与する新たな亜集団として注目されており、その起源として中皮細胞が提唱されている。申請者らの予備的検討でも、apCAFががん免疫治療抵抗性に関与する可能性が示唆された。本研究では、マウス大腸がんオルガノイドの同所移植モデルおよび中皮細胞特異的な系譜追跡・除去モデルを用いて、apCAFの起源および免疫制御機構を解明する。また、抗Mesothelin抗体や抗CD74抗体によるapCAF標的療法の免疫抑制解除効果を評価し、難治性大腸がんに対する新たな治療戦略の開発を目指す。