本研究課題は、オリジナル評価系で見出したがん幹細胞（cancer stem cells: CSC）スフェア形成阻害剤に関して、1) 構造活性相関研究、分子プローブの設計・創製、2) 標的タンパク質の探索・同定、作用機序解析、を行うことで、がん幹細胞の多様性を理解し治療標的となりうる因子の同定を行うとともに、がん幹細胞を標的とした抗がん剤シーズを開発することを目指している。
本年度は、ヒト結腸がん細胞株HT29を用いたがん幹細胞スフェア形成阻害剤の探索系（J. Antibiot. 2022, 75, 671-678）で見出したstreptospherin A及びcompound Xを生産する放線菌Streptomyces sp. KUSC-240株に対して、窒素源や無機塩等の各種培養条件の検討、LC-MS/MSプラットフォームGNPSを用いた分子ネットワーク（Global Natural Product Social Molecular Networking）解析、各種クロマトグラフィー（順相系・逆相系）による単離精製、各種NMRスペクトル解析を行った。その結果、streptospherin A（Chem. Pharm. Bull. 2025, in press, doi: 10.1248/cpb.c25-00097）及びcompound Xの各種類縁体の取得に成功し、取得した化合物のがん幹細胞スフェア形成阻害活性を評価することにより、両化合物に対して構造活性相関に関する有用な知見を得た。また、streptospherin Aの化学的全合成経路の検討を行った結果、予備的なデータではあるが、左フラグメントと右フラグメントの交差アルドール反応を鍵反応とした全合成経路の確立に成功した。一方、compound Xの作用機序解析を行った結果、がん幹細胞性マーカーの減少、Wnt/β-カテニンシグナルの減弱を引き起こし、アポトーシスを誘導することでがん幹細胞スフェア形成を阻害することが示唆された。