本研究開発は、KRAS変異陽性大腸がんに対するKRAS阻害剤の治療抵抗性解除を目的としている。令和6年度は、自然発症消化管腫瘍モデルマウスから樹立したオルガノイドを用い、腫瘍組織の細胞多様性と免疫細胞の相互作用因子の探索を行った。遺伝子発現解析を行い、Kras変異による細胞集団の変化を明らかにした。さらに、Kras変異と相関する液性因子を同定した。これらの結果から、Kras変異陽性消化管腫瘍の抗腫瘍免疫には、細胞多様性の変化に伴う液性因子が関与する可能性が示唆された。遺伝子発現解析で明らかになった液性因子を介した免疫細胞遊走制御を評価するため、オルガノイド培養に関する新たなin vitro実験系を確立した。この実験系を用い、同定した液性因子に共通する受容体のアンタゴニスト添加を行った結果、免疫細胞遊走の抑制が認められた。この受容体を介した免疫細胞遊走制御が、治療標的になり得るのかを明らかにするため、Kras変異を有する消化管腫瘍モデルマウスを用いた実証を行った。受容体アンタゴニスト投与により、腫瘍微小環境の免疫細胞割合が変化し、抗腫瘍効果が認められた。以上の結果から、液性因子を介した免疫細胞遊走制御がKras変異陽性消化管腫瘍に対する治療標的になり得る可能性が示唆された。