EZH1/2阻害薬(バレメトスタット)が日本発エピゲノム新薬として再発難治血液がんに対して承認され、さらに幅広い適応拡大にむけて臨床試験が進行している。研究代表者はバレメトスタットの作用機序と長期投与後の耐性化機序を明らかにし、腫瘍に内在する遺伝子翻訳活性や代謝活性の異なる細胞集団が薬剤耐性に関わることを突き止めた(Nature 2024)。本研究はクローン選択や治療反応性に影響する新たな腫瘍内不均一性に関わる、遺伝子翻訳及び代謝活性を標的とした探索フェーズの研究開発を進めている。
経時的なマルチサンプリングとオミクス解析技術を駆使して、HTLV-1感染細胞およびATL腫瘍細胞の大規模なクロマチン構造変化を発見し、遺伝子発現変化の関係性を明らかにした。またRASGRP3の過剰発現による、ERK経路の恒常的活性化の重要性を示した (Cancer Sci, 2024)。さらに、腫瘍内不均一性とクローン構造の全体像の検討を進めた。これまでにATL症例の末梢血とリンパ節の空間的不均一性を検出に成功し、リンパ腫細胞の組織別特性が明らかになった。4症例のペア検体の予備的解析を完了し、追加8症例分のデータ取得も完了し大規模データ分析を急ぎ進めている。また腫瘍と免疫細胞の相互作用についてもシングルセルデータから検討を進め、腫瘍が拡大しているリンパ節病変における免疫疲弊や抗原提示能の低下が示された。さらに、遺伝子発現と細胞内リン酸化レベルを網羅的にシングルセルレベルで解析できる新たなシングルセル解析技術に着手し、リン酸化レベルの不均一性の検出も試みている。
薬剤非感受性クローンで活性が高いeIF3D複合体に注目し、RIP-seq解析により腫瘍細胞内でeIF3Dに結合するmRNAを網羅的に同定し、機能的重要性の検証を進めている。さらにPolysome解析により翻訳活性を評価し、患者transcriptome dataとの統合により全遺伝子の制御メカニズムの理解を進めている。またシングルセルデータから、可塑性の高い細胞内代謝経路の解析を通じて腫瘍内不均一性の発生原因の検討を進めている。薬剤感受性が低い集団の代謝的特徴がシングルセルデータから示されている。症例数を増やして検討を継続し、酸化的リン酸化活性の異なる細胞で集団が不均一に構成されていることを確認した。