子宮内膜における子宮内膜異型増殖症・子宮体がんのクローン多様性の解明
研究課題情報
- 課題管理番号
- 25ama221528h0003
- 統合プロジェクト(三期)
医薬品プロジェクト
- 統合プロジェクト(二期)
医薬品プロジェクト<第二期>
- 事業名
次世代がん医療加速化研究事業
- タグ(2025)
研究開発目的: 診断に関する研究
研究の性格: 新規診断法・検査法・検査体制の開発、確立、検証等を目指す研究
研究モダリティ: 新規診断法
ICD-10大分類: 新生物<腫瘍>
対象疾患領域: がん
補足確認: 治療
- タグ(2024)
研究開発目的: 診断に関する研究
研究の性格: 新規診断法・検査法・検査体制の開発、確立、検証等を目指す研究
研究モダリティ: 新規診断法
ICD-10大分類: 新生物<腫瘍>
対象疾患領域: がん
補足確認: 診断 , 治療
- タグ(2023)
研究開発目的: 診断に関する研究
研究の性格: 新規診断法・検査法・検査体制の開発、確立、検証等を目指す研究
研究モダリティ: 新規診断法
ICD-10大分類: 新生物<腫瘍>
対象疾患領域: がん
補足確認: 診断 , 治療
- 代表研究機関
- 千葉県がんセンター
- 研究代表者
(2025) 河津正人, 千葉県がんセンター, 研究所 細胞治療開発研究部 部長
(2024) 河津正人, 千葉県がんセンター, 研究所 細胞治療開発研究部・部長
(2023) 河津正人, 千葉県がんセンター, 研究所 細胞治療開発研究部・部長
- 研究期間
- 2023年度 - 2025年度
- 課題への総配分額
- 39,000 千円
- 研究概要(2025)
- 子宮内膜異型増殖症(AEH)は、子宮体がんの前駆病変と考えられており、子宮体がんとの合併も多い。AEHと子宮体がんは肥満がリスク因子の一つであり、近年増加傾向であり、若年発症も増えている。AEHから子宮体がんへの進展プロセスの詳細は明らかにされていない。また、AEHと子宮体がんの合併症例におけるAEHと子宮体がんの空間的分布の実態も分かっていない。AEH/子宮体がん症例を前向きにリクルートし、複数箇所からサンプリングし、その遺伝子変異情報に基づいてクローン解析を行い、子宮内での病変の広がりや悪性化のプロセスを検証する。また、AEHと子宮体がん病変の単一細胞解析および患者検体由来オルガノイド培養を行い、細胞集団の性質の違いを解析する。子宮内におけるAEH/子宮体がんの空間的分布を明らかにし、AEHと子宮体がんの細胞レベルでの違いの解明を目指す。
- 研究概要(2024)
- 子宮内膜異型増殖症(AEH)は、子宮体がんの前駆病変と考えられており、子宮体がんとの合併も多い。AEHと子宮体がんは肥満がリスク因子の一つであり、近年増加傾向であり、若年発症も増えている。AEHから子宮体がんへの進展プロセスの詳細は明らかにされていない。また、AEHと子宮体がんの合併症例におけるAEHと子宮体がんの空間的分布の実態も分かっていない。AEH/子宮体がん症例を前向きにリクルートし、複数箇所からサンプリングし、その遺伝子変異情報に基づいてクローン解析を行い、子宮内での病変の広がりや悪性化のプロセスを検証する。また、AEHと子宮体がん病変の単一細胞解析を行い、細胞集団の性質の違いを解析する。子宮内におけるAEH/子宮体がんの空間的分布を明らかにし、AEHと子宮体がんの細胞レベルでの違いの解明を目指す。
- 研究概要(2023)
- 子宮内膜異型増殖症(AEH)は、子宮体がんの前駆病変と考えられており、子宮体がんとの合併も多い。AEHと子宮体がんは肥満がリスク因子の一つであり、近年増加傾向であり、若年発症も増えている。AEHから子宮体がんへの進展プロセスの詳細は明らかにされていない。また、AEHと子宮体がんの合併症例におけるAEHと子宮体がんの空間的分布の実態も分かっていない。AEH/子宮体がん症例を前向きにリクルートし、複数箇所からサンプリングし、その遺伝子変異情報に基づいてクローン解析を行い、子宮内での病変の広がりや悪性化のプロセスを検証する。また、AEHと子宮体がん病変の単一細胞解析を行い、細胞集団の性質の違いを解析する。子宮内におけるAEH/子宮体がんの空間的分布を明らかにし、AEHと子宮体がんの細胞レベルでの違いの解明を目指す。
研究成果情報
2024
2023
成果の概要
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子宮内膜異型増殖症(AEH)/類内膜癌の手術検体(累計49症例)から、3–6箇所のサンプリングを実施した。そのうちの49症例については、各サンプルから、DNAを抽出しエクソームシーケンスを行い、変異遺伝子の検出・アレル別コピー数解析・変異signature解析・コピー数signature解析・クローン解析を行なった。クローン解析により子宮内膜におけるクローンの多様性が高いことを見出し、クローン間に共通する染色体コピー数異常を同定した。
10サンプル(6症例)の腫瘍組織からオルガノイド培養株を樹立した。樹立したオルガノイドのエクソーム解析を行い、それぞれのオルガノイド株の持つドライバー変異を同定した。ドライバー変異による腫瘍細胞の性質の違いを解明するための貴重なリソースが得られた。
また、9症例についてはscRNA-seqを行った。エクソーム解析により取得した変異情報をもとに単一細胞レベルでの遺伝子変異解析を行なった。単一細胞レベルで同定した体細胞変異を目印にすることにより、子宮体癌の腫瘍クローンの内膜細胞に様々な分化段階の細胞が存在し、症例により分化傾向が異なることを見出した。また内膜細胞の分化傾向・遺伝子発現プロファイルの違いに基づいた分類が可能であることが示唆された。この分類による予後予測の可能性を示唆するデータも得られた。
10サンプル(6症例)の腫瘍組織からオルガノイド培養株を樹立した。樹立したオルガノイドのエクソーム解析を行い、それぞれのオルガノイド株の持つドライバー変異を同定した。ドライバー変異による腫瘍細胞の性質の違いを解明するための貴重なリソースが得られた。
また、9症例についてはscRNA-seqを行った。エクソーム解析により取得した変異情報をもとに単一細胞レベルでの遺伝子変異解析を行なった。単一細胞レベルで同定した体細胞変異を目印にすることにより、子宮体癌の腫瘍クローンの内膜細胞に様々な分化段階の細胞が存在し、症例により分化傾向が異なることを見出した。また内膜細胞の分化傾向・遺伝子発現プロファイルの違いに基づいた分類が可能であることが示唆された。この分類による予後予測の可能性を示唆するデータも得られた。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Takeda N, Makise N, Lin J, Kageyama H, Oikawa M, Sugiyama T, Kawana H, Araki A, Tuskanishi T, Kinoshita H, Hagiwara Y, Kamoda H, Motoi T, Yonemoto T, Kawazu M, Itami M. Metastasizing aneurysmal dermatofibroma initially diagnosed as angiosarcoma confirmed by CD63::PRKCD fusion gene detection with nanopore sequencing. Genes Chromosomes Cancer 2024, 63(5):e23246. doi:10.1002/gcc.23246.
2. Kawase K, Taguchi A, Ishizaka A, Lin J, Ueno T, Yoshimoto D, Eguchi S, Mori S, Sone K, Mori M, Yonekura S, Hanazawa T, Maeda D, Kukimoto I, Mano H, Osuga Y, Kawana K, Kawazu M. Allelic loss of HLA class I facilitates evasion from immune surveillance in cervical intraepithelial neoplasia. HLA 2024, 103(6), e15509. doi: 10.1111/tan.15509.
3. Okumura K, Morinaga T, Saito M, Tokunaga Y, Otoyama K, Tanaka S, Isogai E, Kawazu M, Togashi Y, Hasegawa Y, Wakabayashi Y. Targeting PAK1 is effective against cutaneous squamous cell carcinoma in a syngenic mouse model. Cancer Sci. 2024, 115(8):2839-2845. doi: 10.1111/cas.16246.
4. Makise N, Lin J, Kageyama H, Kinoshita H, Kamoda H, Hagiwara Y, Oikawa M, Sugiyama T, Kawana H, Araki A, Yonemoto T, Kawazu M, Itami M. Nanopore DNA Sequencing Detected Chromothripsis-Induced PAFAH1B1::USP6 Rearrangement in Periosteal Solid Aneurysmal Bone Cyst Initially Diagnosed as Osteosarcoma. Genes Chromosomes Cancer 2024, 63(7):e23254. doi: 10.1002/gcc.23254.
5. Naoi Y, Morinaga T, Nagasaki J, Ariyasu R, Ueda Y, Yamashita K, Zhou W, Kawashima S, Kawase K, Honobe-Tabuchi A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Kawahara Y, Nakamura Y, Kiniwa Y, Yamasaki O, Fukushima S, Kawazu M, Suzuki Y, Nishikawa H, Hanazawa T, Ando M, Inozume T, Togashi Y. CD106 in Tumor-Specific Exhausted CD8+ T Cells Mediates Immunosuppression by Inhibiting TCR Signaling. Cancer Res. 2024, 84(13):2109-2122. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0453.
6. Makise N, Lin J, Kageyama H, Takeda N, Oikawa M, Sugiyama T, Kawana H, Araki A, Kinoshita H, Kamoda H, Hagiwara Y, Yoshida A, Yonemoto T, Kawazu M, Itami M. Fluorescence in situ hybridization-negative intra-articular myxoid liposarcoma with complex rearrangements involving EWSR1::DDIT3 detected using nanopore sequencing. Pathol Int. 2024, 74(10):604-610. doi: 10.1111/pin.13468.
7. Okumura K, Morinaga T, Saito M, Tokunaga Y, Otoyama K, Tanaka S, Isogai E, Kawazu M, Togashi Y, Araki K, Wakabayashi Y. Deletion of Pak1 in CD11c-Positive Cells Confers Resistance to Mouse Skin Carcinogenesis. J Invest Dermatol. 2024, 144(8):1890-1893.e5. doi: 10.1016/j.jid.2024.01.021.
8. Mukohara F, Iwata K, Ishino T, Inozume T, Nagasaki J, Ueda Y, Suzawa K, Ueno T, Ikeda H, Kawase K, Saeki Y, Kawashima S, Yamashita K, Kawahara Y, Nakamura Y, Honobe-Tabuchi A, Watanabe H, Dansako H, Kawamura T, Suzuki Y, Honda H, Mano H, Toyooka S, Kawazu M, Togashi Y. Somatic mutations in tumor-infiltrating lymphocytes impact on antitumor immunity. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2024, 121(35):e2320189121. doi: 10.1073/pnas.2320189121.
9. Ikeda H, Kawase K, Nishi T, Watanabe T, Takenaga K, Inozume T, Ishino T, Aki S, Lin J, Kawashima S, Nagasaki J, Ueda Y, Suzuki S, Makinoshima H, Itami M, Nakamura Y, Tatsumi Y, Suenaga Y, Morinaga T, Honobe-Tabuchi A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Nakamura Y, Kiniwa Y, Ichihara E, Hayashi H, Ikeda JI, Hanazawa T, Toyooka S, Mano H, Suzuki T, Osawa T, Kawazu M, Togashi Y. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature 2025, 638(8049):225-23. doi: 10.1038/s41586-024-08439-0.
10. 河津正人、細胞の生理的機能とゲノム異常・エピゲノム異常の関連、西川博嘉(編)よい炎症・悪い炎症から捉え直すがんと免疫、「実験医学」(羊土社)2024, 42(10), 1539-1544.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Exploring the efficacy of atezolizumab plus bevacizumab for advanced hepatocellular carcinoma in relation to tumor-infiltrating lymphocytes(ポスター)、Kanzaki H, Takamasa Ishino T, Ogasawara S, Yumita S, Nakagawa M, Kojima R, Koroki K, Inoue M, Kobayashi K, Kanogawa N, Kiyono S, Nakamura M, Kondo T, Nakamoto S, Takayashiki T, Lin J, Kawazu M, Komuta M, Ikeda J, Ohtsuka M, Togashi Y, Kato N、AACR annual meeting 2024, April, 2024、フロリダ、米国
国外 / ポスター
2. HLA class I loss of function and its association with the progression of cervical intraepithelial neoplasia, Kawazu M, EUROGIN2025, March, 2025、ポルト、ポルトガル (invited speaker)
国外 / 講演
3. がん組織構造に関連するRNA発現シグナチャの汎がん解析(ポスター)、茂木愛、河津正人、川瀬勝隆、田中啓祥、宮田卓、狩野光伸、花澤豊行、第83回日本癌学会学術総会、2024年9月、福岡
国内 / ポスター
4. マイクロサテライト不安定性子宮体癌のクローン多様性(ポスター)、河津正人、宮田卓、村岡純輔、吉田裕、宇野雅哉、リン・ジェイソン、杉山孝弘、荒木章伸、石川光也、伊丹真紀子、田中尚武、第83回日本癌学会学術総会、2024年9月、福岡
国内 / ポスター
5. 子宮内膜異型増殖症のクローン進化の解析(ポスター)、宮田卓、村岡純輔、リン・ジェイソン、杉山孝弘、荒木章伸、花澤豊行、伊丹真紀子、田中尚武、河津正人、第83回日本癌学会学術総会、2024年9月、福岡
国内 / ポスター