免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は多くの悪性腫瘍の一次あるいは二次治療以降の治療法として、単剤あるいは抗がん剤や分子標的薬との併用が承認されており、その適応はさらに拡大途上にある。一方、ICI治療後のICIの再使用（ICIリチャレンジ）の有効性については見解に大きなばらつきがあり、我が国でもICIのリチャレンジは推奨されていない。
申請者らは、がん間質に増生するがん関連線維芽細胞（CAF）をがん促進性CAFからがん抑制性CAFに変換する薬剤として合成レチノイドAm80を同定した。加えて、ICIを投与後、腫瘍が再増大するタイミングでAm80を経口投与すると、2回目のICI投与に対して感受性を示すことを複数のがんのマウスモデルで見出した。興味深いことに、一次治療に用いるICIと二次治療に用いるICIの種類は異なる必要があった。本結果は、Am80によるCAFの形質変容がICI抵抗性腫瘍を再度感受性に変換できる可能性を示唆している。本研究の目的は、Am80投与によるICIリチャレンジ療法開発に向けて、その機序と最適プロトコールを明らかにすることである。今年度は下記の事項を明らかにした。
1. Am80投与により腫瘍がICI再感受性となる機序の解明
所属機関に導入された10X Genomics社 Xeniumアナライザーの予備的実験を終了した。膀胱がんのマウスモデルにおいて、(1) ICI一次治療後、(2) Am80あるいはDMSO投与後、(3) ICI二次治療後、の各種ポイントで得られた組織検体を用意し、これをXeniumアナライザー解析に供した（令和7年3月）。現在、得られた結果にもとづいてAm80投与の前後でみられる細胞クラスターの多寡および各細胞クラスターにおける遺伝子発現の違いについてデータを解析中である。
2. ICIリチャレンジ前のAm80投与の最適スケジュールの決定と毒性の評価
膀胱がんマウスモデルを用いて、上記ICIリチャレンジ療法におけるAm80投与の最適スケジュールの決定を試みた。その結果、1次治療としてPD-L1抗体を投与した後に7日間Am80を投与した群で、2次治療のPD-1抗体の著効がみられた。Am80を1日間投与した群ではPD-1抗体の効果はみられず、4日間投与した群ではPD-1抗体の効果の低減が観察された。