解糖系とミトコンドリア代謝はT細胞の分化・運命決定に重要な役割を果たす。解糖系はT細胞増殖に必須であり、effector T細胞分化時に主に使用される。一方でミトコンドリア代謝の一部である脂肪酸酸化（fatty acid oxidation: FAO）はnaïve T細胞やmemory T細胞で使用され、長期生存に重要である。PD-1シグナルは解糖系を抑制し、FAOを上昇させることでT細胞の過活性を抑え、長期生存を促すことが知られている。しかし、腫瘍内におけるT細胞はPD-1分子を強発現しているにもかかわらず、解糖系が亢進しeffector T細胞の疲弊化が進む。また同時にミトコンドリア代謝は減弱し、さらに解糖系に依存する悪循環に陥る。この様に腫瘍内ではPD-1が強発現しているにもかかわらず、解糖系依存的、FAO機能不全の代謝状態に陥ることを「T細胞の代謝疲弊（metabolic exhaustion）」と言う。しかし、腫瘍内にて代謝疲弊が亢進するメカニズムは不明である。
腫瘍内浸潤CD8+T細胞ではミトコンドリアの膜電位と大きさに比例し、疲弊マーカー発現が亢進することを我々は見出した。腫瘍内において疲弊化が進むと、FAO酵素のタンパク発現が下がり、脂質過酸化反応が進んだ。その結果、T細胞内にlipid radicalと脂質過酸化反応の最終代謝産物である活性化アルデヒドが蓄積した。FAO酵素をT細胞にて欠損するマウスでは、活性化アルデヒドの蓄積が進み、T細胞疲弊が亢進することで腫瘍が増大した。このことはFAOが脂質過酸化反応を減弱し疲弊化を抑制することを意味する。活性化アルデヒドはROSよりも10倍程度反応生が高く、毒性が強い。そこで、活性化アルデヒドの代謝疲弊形成への寄与を検討した。活性化アルデヒド存在下、T細胞の解糖系とFAO活性を測定したところ、活性化アルデヒドは強力に解糖系を促進し、FAO活性を抑制した。また超解像顕微鏡のミトコンドリア観察より、活性化アルデヒドはT細胞のミトコンドリアから産生されることが明らかとなった。これらのことより、１）T細胞は活性化すると少量の活性化アルデヒドがミトコンドリから産生され、その活性化アルデヒドによりFAO低下と解糖系の亢進が始まる、２）FAO低下によりさらなる活性化アルデヒドの蓄積が起こり、悪循環に陥ることで徐々に代謝疲弊が進行することが明らかとなった。