免疫チェックポイント阻害剤の効果予測因子としてPD-1阻害剤に関するバイオマーカー（BM）は進展しているが、抗CTLA-4抗体に関するBMは限定的である。抗CTLA-4抗体は、プライミング相における免疫調節および制御性T細胞（Treg）の抑制に関与することから、そのBMの探索を目的に、併用効果が承認されている腎がんを対象として解析を開始した。腎がんにおいては、他のがん種とは異なり、CD8陽性T細胞の浸潤がむしろ予後不良と関連する特徴がある。令和5・6年度は分担者江藤・設楽との連携によって、CD8陽性T細胞の浸潤が多い腎がんは2つのサブタイプに分類可能であり、そのうちTregの浸潤が顕著なサブタイプでは、特に予後不良であることを見出した。さらに、腫瘍微小環境におけるTregの浸潤と活性化の機序について、全ゲノム解析、RNAシークエンス、多重免疫染色、空間トランスクリプトーム解析を統合的に実施した結果、がん細胞における分子Aの高発現が関与することが分かった。この分子Aの発現亢進の背景には、がん細胞における分子Bのコピー数増加が重要な役割を果たしており、さらに、発現の高い分子Aが提示する抗原によりTregが活性化されることを明らかにした（論文投稿中）。また、マウスモデルを用いた検討では、分子Aおよび分子Bの発現が腫瘍微小環境に与える影響について、腫瘍遺伝子変異数（TMB）に基づいて解析した。その結果、TMBが高い腫瘍では分子AによってCD4陽性conventional T細胞の活性化を介して抗腫瘍効果が促進される一方、TMBが低い腫瘍では分子AはむしろTregの活性化を促し、結果として抗腫瘍免疫を抑制することが示された。さらに、CD8陽性T細胞とTregの両者が高度に浸潤する腎がんサブセットに対しては、抗PD-1抗体と抗CTLA-4抗体の併用が有効であることを複数のコホートで確認した。以上のような結果から、TMBが比較的低く、分子A発現およびTreg浸潤が高頻度に認められる腫瘍が、抗PD-1抗体・抗CTLA-4抗体の併用の有力なBMになる可能性が示唆された。最終年度の令和7年度は、論文化に注力するとともに、腎臓がん以外で抗PD-1抗体・抗CTLA-4抗体の併用治療が承認されているがん種に焦点をあて、この特徴的なサブセットが予測BMとなるか検討を進める。