がん微小環境の構成因子である腫瘍血管は、がん細胞の増殖と転移を促進し、内皮間葉移行（EndoMT）を介してがん関連線維芽細胞（CAF）を形成する。CAFはがん細胞の増殖と悪性化を亢進するため、EndoMTは治療標的として重要である。研究代表者は、希少がんである口腔がんをはじめとした多くのがん種で発現が高いトランスフォーミング増殖因子（TGF-β）を阻害することで、腫瘍血管新生とEndoMTが低下し、腫瘍形成が抑制されることを報告した。この成果に基づき、「がん微小環境のTGF-βが腫瘍血管の量と質を制御することで、がんを進展させる」という新たなパラダイムを提唱した。したがって、TGF-βが誘導する血管を起点としたがん微小環境ネットワークを理解し、そのネットワークを遮断することによる多角的ながん治療法を開発することが求められている。しかし、TGF-βによるEndoMT誘導の分子機序には未解明な部分が多く、TGF-βを標的とした治療薬の開発は未だ発展途上である。そこで本研究課題では、TGF-βががん細胞や腫瘍血管などの複数のがん微小環境構成因子にどのように作用し、口腔がんの進展を誘導するかを解明することを目的としている。今年度は、マウス扁平上皮がん細胞（SCCVII細胞）を用いて、TGF-βシグナルが口腔がんに与える影響をin vitroおよびin vivoで検討した。SCCVII細胞をTGF-βと共培養した結果、TGF-βシグナルの活性化と上皮間葉移行（EMT）が誘導されたことを確認した。特に、TGF-βシグナルの活性化によりSCCVII細胞の運動性が増加した。RNAシーケンシング解析では、EMTや血管新生に関連する遺伝子の発現が上昇していることが明らかとなった。これらのin vitroの結果と一致して、SCCVII細胞由来の原発腫瘍においてTGF-βシグナルを阻害すると、血管新生が抑制された。さらに、TGF-βによってSCCVII細胞で発現が誘導される6つの候補因子（ANKRD1、CCBE1、FSTL3、uPA、TSP-1、インテグリンβ3）を同定した。これらの因子は、頭頸部扁平上皮がん患者の予後不良と関連していることが示された。以上の結果は、TGF-βシグナルがEMTや血管新生を含む複数の機構を介して口腔がんの進展に寄与していることを示している。また、これらの知見は、口腔がん治療のための新規治療標的を提案するものであり、口腔がんの進展メカニズムの解明と治療法開発に向けた重要な一歩となる成果となった。