本研究開発では、小児・若年成人に発症する稀少がんであるEwing肉腫に対し、ドライバー融合遺伝子EWS::FLI1を標的とした核酸医薬の非臨床PoC（Proof of Concept）取得を目的とした。EWS::FLI1は疾患特異性の高い標的であり、本研究は分子標的治療が未確立なEwing肉腫に対して革新的な治療法の開発を目指すものである。
まず、EWS::FLI1 mRNAの3'UTRに結合するASO配列（ASO2d）の修飾塩基配列を最適化し、SBO型からGapmer型への改良を行った。特にIGF2BP1の結合領域を標的とした設計により、Gapmer型ASO2dは高いmRNA分解能を示し、CDXおよびPDXモデルへの局所投与で有意な腫瘍縮小効果を確認した。また、蛍光標識ASOを用いた解析では、腫瘍内でのASO拡散は限定的であったが、取り込まれた腫瘍細胞では強いアポトーシスが誘導された。
さらに、導入効率の課題解決に向けて、東芝との共同研究によりAIを用いたLNP組成の最適化を行った。一次スクリーニングでは113種類のLNPを用い、Ewing肉腫細胞株とHepG2、HUVECを比較対象に、高い導入効率を示すLNP322およびLNP506を同定。これらを基に17種類の新規LNPを設計・合成し、細胞株およびPDXモデルを用いた二次スクリーニングにより、in vivoでも腫瘍指向性の高いLNP組成の同定に成功した。
本年度の成果により、ASO配列の最適化と、Ewing肉腫特異的なLNP送達技術の開発という二つの重要な技術的課題を突破した。令和7年度には、樹立済みのPDXモデルを用いた全身投与による薬効評価、薬物動態解析、ならびに作用機序解析（EWS::FLI1標的転写ネットワークの抑制）を進め、非臨床PoCの取得と臨床応用に向けた実用化戦略を推進する。