令和６年度の実施事項と成果
研究開発項目1：新規核酸化合物（TUG1-ASO/NLS・cRGD-YBC）の最適化研究　
・cRGDおよびNLSペプチド数についての検討。
・ASOリンカーの結合の検討。
・ASOを構成する核酸の検討。
これまでに同定したTUG1-ASO/NLS・cRGDの細部を変更し、最も効果的な最終核酸化合物の同定を試みた。具体的にはASOを構成する核酸の種類や化学修飾、付加するcRGDの数の変更を検討する他、ASOとペプチドをつなぐリンカー部の検討を行った。合成した化合物についてin vitroおよびin vivoでの安定性、腫瘍集積性、TUG1抑制効果についての効果判定を実施した。さらにTUG1-ASO/NLS・cRGDの改良を実施中である。
研究開発項目2 新規核酸化合物の投与法の最適化および効果予測マーカーの同定
・ 治療効果判定マウスモデルの準備。
・ R-loop（DNA/RNAハイブリッド）検出系の構築。
・ 膵臓がん細胞株でのR-loopの検討。
・ 膵臓がん細胞株での自然免疫活性化経路の検討。
候補核酸化合物TUG1-ASO/ cRGD-YBCの効果判定に用いる膵臓がん細胞株同所移植マウスモデルやKPCマウスモデルの準備を開始した。移植する膵臓がん細胞株について検討した。順次得られた候補核酸化合物の効果判定を開始した。また予備実験からTUG1の抑制より自然免疫系が顕著に誘導されるがん細胞株とされないがん細胞株があることを見出した。複数の膵臓がん細胞株でcGAS/STING経路およびRIG-1経路の遺伝子の解析を開始し、TUG1-ASOの効果予測マーカーとしての評価を開始した。
研究開発項目3 TUG1に対する核酸化合物と既存の抗腫瘍薬の併用療法の検討
・ TUG1-ASO/NLS・cRGD-YBCとICIの併用療法の検討。
核酸医薬とICIの併用療法の基盤データを構築するために、KPCマウスモデルを用いて、まず既に合成済みのプロトタイプの核酸化合物TUG1-ASO/cRGD-YBCとICIの併用療法の治療効果を開始した。