膵癌は、転移・浸潤の多い予後不良な難治性癌で、新規治療法の開発は喫緊の課題である。申請者らは、膜タンパクRECKに着目し、遺伝子改変マウスを用いて、膵癌形成・転移におけるRECKの機能を解明した。膵特異的にRECKノックアウト（KO）した膵癌モデルマウスを作成した結果、RECK野生型に比べて、膵癌および肝転移の形成が著明に増加し、生存期間が短縮し、RECKがin vivoで膵癌の形成・転移を抑制し、癌抑制的に働くことを見出した。細胞系譜解析の結果、RECK野生型マウスの膵癌では上皮間葉転換（EMT）は認められなかったのに対し、RECK KOマウスの膵癌ではEMTをきたすことが判明した。RECK KO膵癌細胞ではEカドヘリンの発現低下をみとめ、脾注肝転移モデルでも多数の肝転移をみとめた。一方、RECK KOマウス膵癌細胞にRECKを再発現させた結果、肝転移は著明に抑制され，極少数の肝転移巣はEカドヘリンを発現し上皮様形態に変化した。臨床検体を用いた解析で、ヒト膵癌の8割ではRECKの発現が低下・消失しており、RECKとEカドヘリンの発現に正の相関が認められ、RECK低発現のヒト膵癌は分化度が低く、遠隔転移が多く、予後不良であった。機序として、①RECKはMMP2/MMP3を抑制しEカドヘリンの発現を上昇させることにより膵癌のEMT・転移を抑制すること、②RECKはRb-E2F経路とMyc経路を抑制することで細胞増殖を抑制することを見出した（Masuda et al. J Clin Invest 2023）。さらに、共同研究者の野田らは、最近、RECK-promoter reporter assayによる65,000個の低分子ライブラリを用いたhigh throughputスクリーニングの結果、RECK発現を誘導するDSK638という化合物を見出した（Yoshida et al. Sci Rep. 2022）。 本研究では、「ヒト膵癌細胞、オルガノイドに対して、RECKの発現を誘導するDSK638投与することにより、RECKを再発現させることで、膵癌の増大・浸潤・転移を抑制する」というPOCを取得することを目的とする。本年度は、ヒト膵癌細胞を用いて、RECK発現誘導化合物（DSK638)を投与し、薬効評価として、膵同所移植モデルにおいて膵癌の増大、浸潤、転移が抑制されることを見出した。