hTERTにはRNA依存性DNAポリメラーゼ活性（逆転写酵素活性）に加え、RNA依存性RNAポリメラーゼ活性（RdRP活性）が存在することが知られているが、我々はこれまでに、RdRP活性を発見し（Nature 2009）、がんとの関連を明らかにしてきた（Nat Commun. 2020、J. Pathol. 2022）。さらに、RdRP活性の生物学的意義として、hTERTのRdRP活性を介したR-loopの維持機構を見出し、R-loopの適切な維持管理に関わるRdRP活性とBRCA経路が合成致死関係にあることを見出した(Nat Cell Biol. 2024)。R-loopとは、新規RNA鎖合成時や各種ストレス応答に際し構成されるRNA-DNAハイブリッドである。本研究計画では、独自に見出した、R-loop制御に関わる合成致死経路を介した抗がん戦力のPOC取得を目指す。これまでに、R-loop制御に関わるRdRP活性阻害とBRCA経路阻害が抗がん戦略として成り立つことを培養細胞レベルで確認した。さらに、RdRP活性阻害による抗腫瘍効果を担がんモデルマウスで検討したところ、RdRP活性阻害による顕著な腫瘍増殖の抑制が確認された。このとき、摘出腫瘍のRdRP活性を直接測定したところ、RdRP活性の阻害効果が確認された。すなわち、この腫瘍体積減少はRdRP活性の抑制に依存的に起こっていることが示唆された。今後は、複数の担がんモデルマウスを用いた検討を実施し、R-loop制御に関わる合成致死経路を介した抗がん戦力のin vivoでのPOC取得を目指す。