AMLでは、MYC遺伝子及びHOXA遺伝子群高発現が見られ、これらの発現がAMLの発症及び維持に重要である。本研究は、MYC遺伝子及びHOXA遺伝子群の発現を制御する因子の機能抑制による新たな治療法を開発する。
MYC発現抑制剤に関しては、ヒトAMLで見られる各種のドライバー遺伝子をマウス造血幹前駆細胞に導入することにより不死化し、MYC発現抑制剤を加えてメチルセルロース培地でのコロニー形成能の容量依存性を調べた。その結果、AML1-MTG8、PML-RARa、MOZ-TIF2、NUP98-DDX10、NPMc+shSTAG2、HOXA9、c-MYCを発現する細胞はIC50が3-10nMと高感受性を示し、MLL-ENL、CALM-AF10、NUP98-HOXA9を発現する細胞はIC50が30-114nMと感受性が比較的低かった。これらの結果から、ヒトAMLで高頻度に見られるNPMc(30%)、AML1-MTG8(約20%)、PML-RARa(約15%)などを発現するAMLはMYC発現抑制剤に感受性が高いことが期待され、多くのAMLで有効であることが示唆された。
HOX発現抑制剤に関しては、多発性骨髄腫の細胞株用いた感受性試験を行い、細胞増殖が完全に停止する高感受性細胞株と増殖速度は低下するが完全には停止しない部分感受性株があることが明らかとなった。これらの細胞株のmRNA発現の網羅的に解析して比較したところ、TLR2（Toll-like receptor2）を含むいくつかの遺伝子の発現が高感受性細胞株特異的に高いことが示された。これらの薬理効果とバイオマーカーについて特許出願を行った。さらに、HOX発現抑制剤処理前後でのmRNA発現を調べると、高感受性細胞株ではI型インターフェロン下流遺伝子群の発現がMENIN阻害薬処理により誘導されるのに対して、部分感受性株では誘導されないことが明らかとなった。これらの結果から、HOX発現抑制剤感受性におけるI型インターフェロンシグナルの活性化が関与している可能性が示唆された。