タンパク質分解医薬品は革新的創薬モダリティとして注目され、がん領域を中心に臨床試験が世界中で進められるなど開発が盛んである。Proteolysis targeting chimera（PROTAC）は標的タンパク質リガンド、ユビキチンリガーゼ（E3）リガンド、およびリンカーから構成されるキメラ分子であり、ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）を利用して標的タンパク質を分解する。従来の低分子阻害剤が単にタンパク質機能を抑制するのに対し、PROTACはタンパク質そのものを除去するため、より効果的かつ持続的な薬効が期待できる。一方、我々はこれまでにPROTACの活性がE3に依存して大きく変化する課題を見出した。これらの克服を目指し、本研究ではE3への依存性を抑制した新技術構築に取り組む。特に、効率的な分子デザインを可能とするアプローチにより、所望の機能を有する次世代タンパク質分解医薬品を創出する。得られるタンパク質分解医薬品は、より広範な疾患および患者への適用しうると考えられる。本年度はまず、E3の機能を確認するためPROTACの開発に多く用いられるE3の構造を計算化学により予測した。これを基にすることで効率的な分子デザインが可能となり得る。