膵がん等の最大の特徴は、その間質にがん細胞の数を相当に上回るがん関連線維芽細胞（CAF）の増生がみられることである。CAF特異的なマーカー分子であるMeflinを認識する抗体およびこれにペイロードを付加した抗体薬物複合体（抗Meflin-ADC）を作製し、膵がんマウスモデルに投与したところ、顕著な抗腫瘍効果を示した。抗Meflin-ADCの薬効機序はCAFの殺傷ではなく、CAFに取り組まれた後に細胞外に排出されたペイロードががん細胞を殺傷するバイスタンダー効果であることが判明した。本研究の目的は、抗Meflin-ADCの特性、薬効機序を詳細に解析し、さらに開発リード抗体の産生細胞のセルバンク化、プロセス開発、ADC化の実施を経て、得られた抗Meflin-ADCで第I相臨床試験を開始するための非臨床試験を実施することである。本年度は下記の結果を得た。
研究開発項目① 抗がん剤の腫瘍局所集積性における抗Meflin-ADC療法の優位性の証明
・参照抗体に基づくADCを作製し、腫瘍に到達したペイロードを質量顕微鏡で定量的に検証するための予備実験を終えた。
研究開発項目② 抗Meflin-ADCのバイスタンダー効果の詳細な薬理機構の検証
・CAFに発現する薬物トランスポーター群を調べるため、ヒト膵がん組織検体を用いた空間トランスクリプトーム解析を実施した。
・予備的なin situ hybridizationにより、MRP1やMDR1等の薬物排出トランスポーターがCAFに発現することを確認した。
研究開発項目③ 開発リード抗体の産生細胞のセルバンク化、プロセス開発、及びADC化の実施
・ヒト化開発リード抗体の初期物性評価を実施した。構造安定性について動的散乱光、静的散乱光、トリプトファン蛍光を原理とした解析で評価した。また、界面安定性については、抗体溶液にストレスを付加した後の凝集体の分布割合をサイズ排除クロマトグラフィーで評価した。いずれの試験結果も良好であった。
・ヒト化開発リード抗体を産生する製造用のリサーチセルバンクを樹立した。
・抗体・ADCのプロセス開発を開始した。抗体の精製工程の最適化、液体クロマトグラフィーによるADCの薬物抗体比（drug antibody ratio, DAR）の測定を開始した。