神経芽腫は、小児の代表的な悪性固形腫瘍で、小児がんの死因の約15%を占める。特に高リスク群では、集学的治療を行っても半数以上が再発し、予後不良である。一方で、低リスク群においては自然退縮を示す症例も存在しており、神経芽腫は臨床的・生物学的に不均一な疾患群である。しかしながら、このようなリスク層別や臨床経過に関連する分子病態はいまだ解明されておらず、新たなアプローチに基づく病態解明が強く求められている。
これまでに実施された神経芽腫に対する網羅的な遺伝子変異解析では、再現性の高いドライバー遺伝子変異が乏しく、創薬ターゲットの同定には至っていない。その一因として、遺伝子レベルの情報だけでは生体内の複雑な病態制御機構を十分に反映できていない可能性が挙げられる。このような背景から、実際の疾患状態をより的確に反映するプロテオーム情報の活用が、今後の創薬研究において極めて重要である。
本研究では、リスク層別された神経芽腫症例（中間・低リスク群3例、高リスク群（MYCN遺伝子増幅あり）4例、高リスク群（MYCN遺伝子増幅なし）3例）を選定し、それぞれの初発時腫瘍FFPE標本からレーザーマイクロダイセクション法により腫瘍部位を精密に回収した。その後、ナノ液体クロマトグラフィー質量分析法を用いてプロテオーム解析を実施した。各症例については3回の繰り返し測定を行い、1検体あたり500～3000種類のタンパク質を同定することに成功し、高い再現性と網羅性をもったタンパク質発現プロファイルを取得できた。
得られた網羅的なタンパク質発現データに対して、重み付け共発現ネットワーク解析を適用し、発現挙動が類似したタンパク質群として52のモジュールを同定した。さらに、これらのモジュールのうち、リスク分類やMYCN増幅の有無といった臨床的特徴と統計的に有意な相関を示す24のモジュールを抽出した。現在、これらの疾患関連モジュールに含まれる個々のタンパク質について、文献レビューや外部データベースを活用しながら、創薬標的を抽出する作業を進めている。
また、本プロジェクトの成果をさらに汎用化・発展させることを目的に、同様に治療抵抗性の強いユーイング肉腫を対象としても、同様の解析を展開中である。これらの研究成果は、小児がんの分子病態の理解を深化させるとともに、革新的な治療法の開発へとつながることが期待される。