本課題では葉酸結合型カチオン性ペプチドとsiRNAの複合体により、膵がんの治療薬開発を目指す。東京理科大学の佐藤、和田らは、siRNAのようなA型二本鎖核酸の高次構造を認識し、静電相互作用により特異的に結合可能なカチオン性ペプチドを開発した。このカチオン性ペプチドはDNA2本鎖のようなB型二重らせん構造を有する誘導体には結合せず、極めて高い選択性でA型二本鎖核酸と複合体を形成する。このカチオン性ペプチドに葉酸を導入することで、葉酸の取り込みが亢進している膵がんへ、核酸医薬を特異的に送達可能な葉酸結合型カチオン性ペプチドを開発した。一方、東京大学程らは、膵がん患者の90%がKRAS変異に由来することに注目し、正常なKRAS遺伝子はノックダウンせず、KRAS遺伝子の1塩基変異を正確に識別可能なsiRNA、SNPD-siRNAを開発した。本課題ではこの2つの技術を融合し、画期的な膵がん治療薬の開発を目指す。
本年度は葉酸結合型カチオン性ペプチドであるFol-Dab8の大スケール合成に成功した。GLP試験用のペプチド大量製造に向け、製法、分析法の検討を開始した。
さらに、Fol-Dab8とsiRNAの複合体をマウスに投与したところ、明確な毒性は見られない一方で、有意な腫瘍増大抑制効果が見られた。現段階でマウスを用いた実験で、安全性と有効性の両立が確認された。