代表者尾崎は、ASD患者のトリオ家系に対して全ゲノムシークエンス解析を行い、１）既知リスク遺伝子に位置するde novoの一塩基バリアント、２）既知の病的なゲノムコピー数バリアントを同定し、ASDの遺伝学的基盤を明らかにした。また精神疾患発症リスクバリアント保有患者iPS細胞から誘導した神経系細胞及び脳オルガノイドを対象としたオミクス解析により、リスクバリアント横断的に変化する分子パスウェイ及び表現型を同定した。加えて、22q11.2欠失モデルマウスを対象に、空間トランスクリプトーム解析および中脳・海馬のRNA-seq解析を行い、病態と関連する可能性のある遺伝子発現を確認した。
分担者溝口は、ARHGAP10遺伝子バリアント保有患者iPS細胞由来神経細胞及びRELN欠失保有患者iPS細胞由来ニューロスフェアにおいて、各々ROCKの基質であるMYPT1のリン酸化レベルの増加、Reelin下流シグナル分子として同定したTwinfiln1のリン酸化レベルの低下を確認した。さらに、ROCK2選択的阻害薬KD025は有効投与量及び高用量の条件下で錐体外路症状や高プロラクチン血症を誘発しないことを確認した。
分担者和氣は、接続した大脳皮質オルガノイド及びマウス脳移植ヒトオルガノイドで軸索接続後に活動頻度と同期性が向上することを確認した。3q29欠失モデルマウスでは一次感覚野の自発活動は低下していたが、感覚刺激応答性は亢進しており、高次領野でも同様の傾向がみられた。細胞刺激により機能的結合の低下が示唆され、ミクログリアの形態変化も観察された。また22q11.2欠失モデルマウスでは一次運動野において高い活動強度と高い同期性が確認された。
分担者島村は、DNAバーコード配列を活用し、シングルセルRNA-seqデータから細胞の子孫関係を追跡可能とする深層生成モデルを開発し、中長期的な細胞状態の遷移推定と細胞運命決定因子の同定を可能とした。実データとシミュレーションデータに基づいた性能評価も実施した。またモデルマウス由来神経細胞集団について、刺激応答の協調性・独立性に着目し、細胞間・個体間の差異を抽出する機械学習技術を開発した。さらに分子・細胞・回路間の相互作用パターンを抽出する解析技術も改良した。開発した解析技術は、一般ユーザー向けにパッケージ化してGitHubで公開した。