社会的要因や生活習慣に起因する慢性ストレスは、抑うつや認知機能低下を引き起こし、うつ病や認知症のリスクを高める。慢性ストレスによる脳機能の変化には、ミクログリアや血液細胞を起点とする炎症反応が関与しているが、そのメカニズムには不明な点が多い。また、老化もうつ病や認知症のリスクを高め、脳内の炎症性分子や細胞が老化とともに増加することが知られているが、その意義については確立されていない。本研究開発では、全脳イメージングやオミクス解析を用い、慢性ストレスおよび脳老化に伴う神経回路の機能・構造変化や行動変化を引き起こす炎症性細胞の役割とその分子的機序の解明を目指した。
今年度は、以下の複数の知見を得た。(1)化学遺伝学的手法により、慢性ストレスにより変化する神経投射が行動変容の維持に必須であることを示し、その分子機序をRNA-seq解析により調べた。(2)全脳イメージングにより、ストレス負荷やストレス感受性に関わる脳領域を同定するとともに、機械学習と化学遺伝学的手法も用い、慢性ストレスによる行動変容の誘導に嗅皮質－外側中隔経路が重要であることを示した。(3)メタボローム解析やインビボイメージングを行い、慢性ストレスによる神経細胞の代謝変化がレドックス状態、細胞内情報伝達系、神経活動に与える影響とその役割を示した。(4)急性・慢性ストレスによるミクログリア応答を担う分子経路が神経活動や行動変容に与える影響を示し、慢性ストレスによる脳の全細胞における遺伝子発現変化についてシングルセル解析も進めた。(5)マルチオーム解析などを用いて、慢性ストレスによるミエロイド系細胞の機能や遺伝子発現の変化、炎症収束性脂質メディエーターの減少を示し、並行して、うつ病患者における血液細胞のシングルセル解析も行った。(6)老齢マウスにおける情動・認知機能異常にマウスの系統差があることを示した。(7)各種オーム解析や全脳イメージングを実施し、老齢マウスにおける認知機能障害や抑うつと相関する炎症性分子や神経活動の変化を同定し、その機能的意義を示した。
以上の研究成果は、慢性ストレスおよび老化に伴う脳機能変容の炎症性メカニズムを解明し、うつ病や認知症を含む精神・神経疾患の新たな治療法や創薬戦略の提言に繋がることが期待される。