パーキンソン病などの神経変性疾患ではタンパク質が凝集し沈着することが神経変性の一因とされる。その過程には酸化ストレスが関与することから、酸化ストレスによる細胞死の抑制は、治療標的として有望である。しかし、これまで報告された抗酸化作用をもつ神経保護化合物からは有用な神経変性疾患予防薬・治療薬が得られていない。本研究の創薬標的は鉄依存性酸化ストレスによる細胞死のフェロトーシスである。フェロトーシスは、アポトーシス、ネクローシス、オートファジーのいずれとも細胞死に至る機構が異なる。研究開発中のフェロトーシス阻害剤GIF-2114及びGIF-2115は、細胞内の活性酸素種を増加させる酸化ストレスの中で、フェロトーシスを特異的に抑制するため、アポトーシスと神経変性の病態を関連付けて研究開発されてきたアポトーシス阻害剤とは異なる医薬品を創出することが期待できる。当年度は、GIF-2114及びGIF-2115の中枢移行性を含む体内動態として、静脈内投与及び経口投与を行い、血中濃度、脳内濃度、血中及び脳内タンパク結合率を測定する。また、主要なチトクロムP450 (CYP)に対する阻害作用の評価として、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4に対する阻害作用を確認して化合物のプロファイルを明らかにし、in vivo評価方針を立案する。