リボソームプロファイリング（Ribo-seq）などの技術革新により、これまで考えられていた以上に多くのタンパク質が、AUG以外の非標準的な開始コドン（Non-AUG）から翻訳されていることが近年明らかとなってきた。一方で、Ribo-seqは解析ノイズや誤同定を多く含むことも問題視されてきた。そこで私たちは、翻訳開始複合体の動態に着目した新技術TISCA（Translation Initiation Site detection by translation Complex Analysis）を開発し、より精密かつ信頼性の高い開始コドンの同定に成功した。これにより、多数のNon-AUG開始コドンを高精度に同定することが可能となった［Ichihara K et al., Nucleic Acids Res. (2021)］。
【研究項目1】Non-AUG開始コドンから翻訳されたタンパク質のN末端領域に、細胞内局在シグナルを持つ候補が複数見つかっており、これらに関する個別解析を実施した。その結果、特定の局在シグナルを欠損させた細胞では、対応する生理機能に関連する異常が認められた。興味深いことに、通常の2次元培養下では増殖に影響が見られなかったが、3次元培養によるコロニー形成能を評価したところ、コロニーの数およびサイズが著しく低下した。このことから、当該Non-AUG翻訳産物が腫瘍進展に関与する可能性が示唆された。現在、ノックアウトマウスも作製済みであり、今後は発がん誘導実験などを通じて、in vivoにおける機能解析を進める予定である。
【研究項目3】がんや老化、免疫応答の活性化に伴い、Non-AUG開始コドンからの翻訳バランスが大きく変動することがこれまでの研究で明らかとなっている。そこで、がん細胞・老化細胞・免疫細胞を対象に、Sel-TCP-MS解析を用いて翻訳開始バランスに影響を与える因子を網羅的に同定した。その結果、複数の新規因子が候補として浮上しており、これらの解析を進めることで、翻訳開始の調節機構の全体像が解明されることが期待される。また、これらの知見は疾患メカニズムの理解や、翻訳制御を標的とした新たな治療戦略の基盤となる可能性がある。