【目的】近年、不妊症や不育症で悩む女性が増加している。これらのリスク因子は胎児側だけではなく母体にも存在すると考えられるが、母胎連関を築く分子機序は不明な点が多い。本研究では、妊娠期に母体から供給される胆汁酸が胎児臓器の発生において担う役割とその分子機序を明らかにすることを目指した。
【方法】研究代表者が以前、胎児期造血幹細胞の増殖における母体由来胆汁酸の役割を明らかにした際に用いてCyp27a1欠損マウスを用い、そこに組織学的解析、シングルセルRNA解析、熱安定性プロテオミクスを取り入れて解析を行った。
【結果】Cyp27a1欠損母親マウスから出生する仔マウスは死産になるか、出生後すぐに呼吸窮迫症候群のために全例が死亡した。これらの仔マウスは肺胞上皮構成細胞が著減しており、肺胞構造を欠いていた。シングルセル解析の結果、肺胞上皮の前駆細胞では分化に関する遺伝子の転写レベルが異常亢進していたが、タンパク質レベルでは減少しており、翻訳障害が認められた。Cyp27a1欠損マウスは胆汁酸が減少しているが胆汁酸の補充療法では上記表現系を救済できなかった。逆に、胆汁酸代謝経路の異常により蓄積するオキシステロールの一種である7α-hydroxycholesterol（7α-HC）を野生型妊娠マウスに投与することでCyp27a1欠損マウスと同じ表現気鋭が得られることがわかった。熱安定性プロテオミクスにより、7α-HCがリボソームアセンブリに関与するFauに結合し、その立体構造を変化させて機能を低下させることが明らかになった。以上より、母体胆汁酸合成異常は7α-HCの蓄積を起こし、肺胞上皮細胞の分化に関連する遺伝子の翻訳を阻害することで胎仔死や呼吸窮迫症候群の原因となることが示された。