うつ病をはじめとする精神疾患の発症には、心理的ストレスなど後天的要因が深く関与する。一方で、同様のストレスを受けてもすべての人が精神疾患を発症するわけではなく、ストレスに対する抵抗性や回復力を示す「レジリエンス」の存在が知られている。しかし、このレジリエンスの個体差を生み出す神経回路基盤は未解明である。研究開発代表者らは、マウスの慢性社会ストレスを用い、慢性ストレスによって行動変容を示すストレス感受性個体の内側前頭前皮質（mPFC）では神経細胞の樹状突起の退縮が誘導されることを明らかにした。そこで本研究開発では、こうした形態変化が神経回路再編とどのように関連するかを検討した。これまでに、逆行性に感染するG欠損狂犬病ウイルスベクターを用い、慢性ストレスがストレス終了直後から海馬－mPFC間の軸索投射を退縮させること、さらにストレス終了から１か月にわたり嗅皮質－mPFC投射の退縮および眼窩前頭皮質（OFC）－mPFC投射の新生を誘導することを明らかにした。これらの神経回路再編は、行動変容を示さないストレス抵抗性個体では認められず、ストレス感受性の個体差と関連することが示唆された。本年度は、化学遺伝学的手法を用いて、OFC－mPFC間の軸索投射の新生が慢性ストレス後の行動変容の維持に必須であることを示した。さらに、慢性ストレスによる神経回路再編の分子機序を解明するため、mPFC、OFC、海馬、嗅皮質を対象にバルクRNA-seqおよび空間トランスクリプトーム解析を実施し、現在データ解析を進めている。加えて本年度は、Arc-dVenusマウスの全脳イメージングとUMAPによるクラスタリング解析により、行動変容を誘導しない急性ストレスと、行動変容を引き起こす慢性ストレスによる神経活動変容のパターンを数種に分類した。さらに、慢性ストレスにより動員される神経回路は、ストレス感受性個体とストレス抵抗性個体で大きく異なることを示した。機械学習を用いて、慢性ストレスにより生じる全脳活動に貢献の大きい脳領域として嗅覚野（梨状皮質）を含む複数の脳領域を同定した。組織学的解析や化学遺伝学的操作により、慢性ストレスによる行動変容にストレス暴露時の梨状皮質－外側中隔投射の活動が必須であること、慢性ストレスが梨状皮質から外側中隔の神経投射の分布を再編することを示した。