- 課題管理番号
- 24fk0210108h0003
- 統合プロジェクト(二期)
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 事業名
肝炎等克服実用化研究事業
- タグ(2024)
研究開発目的: 治療に関する研究
研究の性格: 再生医療等製品・遺伝子治療<ex vivo遺伝子治療、in vivo遺伝子治療を含む>
研究モダリティ: 細胞移植<遺伝子編集・改変等を含まない>
開発フェーズ: 臨床試験・治験
ICD-10大分類: 新生物<腫瘍>
対象疾患領域: がん , 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 感染症 , その他
特記的事項: 国際共同研究 , 治験<医師主導>
補足確認: 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ(2023)
研究開発目的: 治療に関する研究
研究の性格: 再生医療等製品・遺伝子治療<ex vivo遺伝子治療、in vivo遺伝子治療を含む>
研究モダリティ: 細胞移植<遺伝子編集・改変等を含まない>
開発フェーズ: 臨床試験・治験
ICD-10大分類: 新生物<腫瘍>
対象疾患領域: がん , 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 感染症 , その他
特記的事項: 国際共同研究 , 治験<医師主導>
補足確認: 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ(2022)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 臨床試験
承認上の分類: 再生医療等製品
対象疾患: その他
疾患領域: がん , 難病
開発目的: 治療
- 代表研究機関
- 国立大学法人広島大学
- 研究代表者
(2024) 大段秀樹, 国立大学法人広島大学, 大学院医系科学研究科 消化器・移植外科学・教授
(2023) 大段秀樹, 国立大学法人広島大学, 大学院医系科学研究科 消化器・移植外科学・教授
(2022) 大段秀樹, 国立大学法人広島大学, 大学院医系科学研究科 消化器・移植外科学・教授
- 研究期間
- 2022年度 - 2024年度
- 課題への総配分額
- 107,700 千円
- 研究概要(2024)
- 本研究は、これまで蓄積した多機能幹細胞を用いた自然免疫再構築の技術を応用して、HCVが耐性変異ウイルスの出現を来すことなく免疫機構により排除され、発癌を抑止し得る免疫細胞療法の確立を目的とする。すなわち、先行臨床研究の「肝移植後HCC再発予防を目的としたドナー肝由来活性化NK細胞を用いた免疫賦活療法の臨床研究」第1相試験の成果を発展させ、広島大学で医師主導治験を、またスタンフォード大学とクリーブランドクリニックで第2相試験を実施する。また、「HCC切除後再発予防を目的とした末梢血CD34+幹細胞由来分化NK細胞移入療法の臨床試験」の第1相試験を完遂し、継続して第2相試験を実施する。これらの臨床研究で採取される検体を用い、NK細胞の分化を制御するsmall RNA、IL-33/ST2、CD47/SIRPα、AhRシグナル解析の成果を反映して、更に高機能で安定したNK細胞を用いた非臨床POC試験を実施する。
- 研究概要(2023)
- 本研究は、これまで蓄積した多機能幹細胞を用いた自然免疫再構築の技術を応用して、HCVが耐性変異ウイルスの出現を来すことなく免疫機構により排除され、発癌を抑止し得る免疫細胞療法の確立を目的とする。すなわち、先行臨床研究の「肝移植後HCC再発予防を目的としたドナー肝由来活性化NK細胞を用いた免疫賦活療法の臨床研究」第1相試験の成果を発展させ、広島大学で医師主導治験を、またスタンフォード大学とクリーブランドクリニックで第2相試験を実施する。また、「HCC切除後再発予防を目的とした末梢血CD34+幹細胞由来分化NK細胞移入療法の臨床試験」の第1相試験を完遂し、継続して第2相試験を実施する。これらの臨床研究で採取される検体を用い、NK細胞の分化を制御するsmall RNA、IL-33/ST2、CD47/SIRPα、AhRシグナル解析の成果を反映して、更に高機能で安定したNK細胞を用いた非臨床POC試験を実施する。
- 研究概要(2022)
- 本研究は、これまで蓄積した多機能幹細胞を用いた自然免疫再構築の技術を応用して、HCVが耐性変異ウイルスの出現を来すことなく免疫機構により排除され、発癌を抑止し得る免疫細胞療法の確立を目的とする。すなわち、先行臨床研究の「肝移植後HCC再発予防を目的としたドナー肝由来活性化NK細胞を用いた免疫賦活療法の臨床研究」第1相試験の成果を発展させ、広島大学、東京女子医科大学、スタンフォード大学とクリーブランドクリニックで第2相試験を実施する。また、「HCC切除後再発予防を目的とした末梢血CD34+幹細胞由来分化NK細胞移入療法の臨床試験」の第1相試験を完遂し、継続して第2相試験を実施する。これらの臨床研究で採取される検体を用い、NK細胞の分化を制御するsmall RNA、IL-33/ST2、CD47/SIRPα、AhRシグナル解析の成果を反映して、更に高機能で安定したNK細胞を用いた非臨床POC試験を実施する。
まず、生体肝移植後重症感染症予防を目指したドナー肝由来活性化NK細胞療法では19例を登録し安全性を確認したが、主要評価項目は達成できなかった。術前ハイリスク症例の多さが影響した一方、NK細胞療法が感染症リスク遺伝子を有する症例に有効である可能性や、ドナー年齢や石灰化がNK細胞機能に与える影響を新知見として報告した。さらに、肝細胞癌肝移植全国調査を行い、新Japan基準の妥当性と危険群の抽出を明らかにした。再発危険群に対するドナー肝由来NK細胞治験製品の製造や品質・安全性管理体制を確立し、PMDA対応に向けた基盤を築いた。
米国マイアミ大学では脳死肝移植後のHCC再発予防を目指したドナー肝由来NK細胞療法の第1相試験が実施され、9例のミラノ基準外例を含め再発例なく、安全性と有効性が確認された。現在はスタンフォード大学と協働し、FDA申請および大規模試験に向けた準備とプロトコール整備、cGMP製造工程の検証、資金調達や特許申請準備が進行中である。
また、肝切除後再発予防を目的とした末梢血CD34+幹細胞由来NK細胞移入療法の臨床試験では、現時点で5例を登録し安全性を確認している。HCC切除後の予後不良因子(栄養不良、線維化、サルコペニア、大動脈石灰化など)も同時に明らかにした。
基礎研究面では、肝内在性NK細胞の抗腫瘍活性低下メカニズムの解明とともに、AhR刺激剤やIL-37など新たな分化制御技術を開発し、Liver Immune Status Index(LISI)やHISCO-HCCスコアなど予後予測モデルを構築した。これにより、個別化医療や適切なドナー選択の可能性が広がった。
さらに、HCV NS5BやGBウイルス由来NS5BによるIFN-β産生誘導機構など、自然免疫活性化に関する新たなウイルス学的知見も得られた。これら一連の成果は、HCCの再発予防と個別化治療の新規戦略に貢献し、今後の臨床ガイドラインや治療法開発に大きく資するものである。