C型肝炎ウイルス排除後の肝発がん機構を含む病態進展の解明と予防法の確立
研究課題情報
- 課題管理番号
- 24fk0210103h0003
- 統合プロジェクト（二期）
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 事業名
肝炎等克服実用化研究事業
- タグ（2024）
研究開発目的： 診断に関する研究
研究の性格： 体外診断薬開発
研究モダリティ： 核酸診断薬
開発フェーズ： 応用
ICD-10大分類： 新生物<腫瘍>
対象疾患領域： がん , 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 感染症
特記的事項： 研究倫理<ELSI/RRI等> , 国際共同研究 , DX<SaMD、AI、ICTを含む> , 病原体の研究
補足確認： 予防・保健 , 診断 , 治療
- タグ（2023）
研究開発目的： 診断に関する研究
研究の性格： 体外診断薬開発
研究モダリティ： 核酸診断薬
開発フェーズ： 応用
ICD-10大分類： 新生物<腫瘍>
対象疾患領域： がん , 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 感染症
特記的事項： 研究倫理<ELSI/RRI等> , DX<SaMD、AI、ICTを含む> , 病原体の研究
補足確認： 予防・保健 , 診断 , 治療
- タグ（2022）
研究の性格： 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ： 応用
承認上の分類： 体外診断薬
対象疾患： その他
疾患領域： 感染症 , がん , 生活習慣病
開発目的： 予防・健康 , 診断 , 治療 , 生活の質<QOL>
- 代表研究機関
- 国立大学法人熊本大学
- 研究代表者
(2024) 田中靖人, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部・教授
(2023) 田中靖人, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部・教授
(2022) 田中靖人, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部・教授
- 研究期間
- 2022年度 - 2024年度
- 課題への総配分額
- 58,500 千円
- 研究概要（2024）
- 研究代表者として引き続きわが国におけるSVR後の問題点を総括し、1)検体と付随データの収集及びGWAS/次世代シークエンス/統合解析、2)SVR後発癌におけるシングルセル解析、3)治療前肝組織の変異蓄積量解析とTLL1遺伝子型によるSVR後肝発癌高リスク群の層別化、4)エクソソーム由来のSVR後線維化・発癌増悪因子の解明、5)SVR前後の腸内細菌叢の比較と発癌高危険群の囲い込み、CHC患者における便中・血清中胆汁酸の検討、6)HCV排除が糖脂質代謝・内分泌系にもたらす変化とCHC症例の予後に寄与する因子の探索、7) 肝発癌・病態進展に関するMetaboliteプロファイリングから肝癌関連因子・バイオマーカーの同定などゲノムワイド研究を通じて、SVR後の病態変化に影響を及ぼす宿主因子を同定し、新規診断法・治療法の開発を目指す。研究分担者の近藤はDAA治療によるSVR後の肝線維化改善に関わる免疫関連miRNAを同定し、線維化改善のバイオマーカーを開発するのみでなく、SVR後の肝線維化改善に関わる免疫病態を明らかとし、線維化改善不良症例に対し、適切な治療介入を行う基盤となる研究を行う。
- 研究概要（2023）
- 研究代表者として引き続きわが国におけるSVR後の問題点を総括し、1)検体と付随データの収集及びGWAS/次世代シークエンス/統合解析、2)SVR後発癌におけるシングルセル解析、3)治療前肝組織の変異蓄積量解析とTLL1遺伝子型によるSVR後肝発癌高リスク群の層別化、4)エクソソーム由来のSVR後線維化・発癌増悪因子の解明、5)SVR前後の腸内細菌叢の比較と発癌高危険群の囲い込み、CHC患者における便中・血清中胆汁酸の検討、6)HCV排除が糖脂質代謝・内分泌系にもたらす変化とCHC症例の予後に寄与する因子の探索、7) 肝発癌・病態進展に関するMetaboliteプロファイリングから肝癌関連因子・バイオマーカーの同定などゲノムワイド研究を通じて、SVR後の病態変化に影響を及ぼす宿主因子を同定し、新規診断法・治療法の開発を目指す。研究分担者の近藤はDAA治療によるSVR後の肝線維化改善に関わる免疫関連miRNAを同定し、線維化改善のバイオマーカーを開発するのみでなく、SVR後の肝線維化改善に関わる免疫病態を明らかとし、線維化改善不良症例に対し、適切な治療介入を行う基盤となる研究を行う。
- 研究概要（2022）
- 研究代表者として引き続きわが国におけるSVR後の問題点を総括し、1)検体と付随データの収集及びGWAS/次世代シークエンス/統合解析、2)SVR後発癌におけるシングルセル解析、3)治療前肝組織の変異蓄積量解析とTLL1遺伝子型によるSVR後肝発癌高リスク群の層別化、4)エクソソーム由来のSVR後線維化・発癌増悪因子の解明、5)SVR前後の腸内細菌叢の比較と発癌高危険群の囲い込み、CHC患者における便中・血清中胆汁酸の検討、6)HCV排除が糖脂質代謝・内分泌系にもたらす変化とCHC症例の予後に寄与する因子の探索、7) 肝発癌・病態進展に関するMetaboliteプロファイリングから肝癌関連因子・バイオマーカーの同定などゲノムワイド研究を通じて、SVR後の病態変化に影響を及ぼす宿主因子を同定し、新規診断法・治療法の開発を目指す。研究分担者の近藤はDAA治療によるSVR後の肝線維化改善に関わる免疫関連miRNAを同定し、線維化改善のバイオマーカーを開発するのみでなく、SVR後の肝線維化改善に関わる免疫病態を明らかとし、線維化改善不良症例に対し、適切な治療介入を行う基盤となる研究を行う。
研究成果情報
2024
2023
2022
成果の概要
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１．ゲノムワイド関連解析(GWAS)（田中靖人）
多施設共同研究で免疫チェックポイント阻害剤治療患者約1900例のDNA収集。既報IL-7 SNPの再現研究を日本人集団で検証、異なった結果を報告（Hepatology Research 2024）。人種差の重要性示唆。甲状腺関連irAEと有意な関連SNPを新規同定。
２．肝癌Atezo+Bev抵抗例予測バイオマーカー探索（田中靖人、鈴木穣）
空間トランスクリプトーム解析にてAtezo+Bev療法抵抗例で上昇するサイトカインXを同定。Xenium5K解析でM2マクロファージがサイトカインXを高発現するHCC細胞と相互作用を発見。VISIUM HDで細胞接着受容体タンパク質介した相互作用を解明。治療前血清サイトカインX高値と病勢制御期間短縮が相関。特許申請・論文作成中。
３．簡便な細胞外小胞体分離技術開発（田中靖人、湯川博）
多孔質ガラスデバイスによるエクソソーム分離技術を製品化（湯川）。体液由来エクソソーム活用し、発がん発症予測マーカー候補を同定（田中靖）。
４．ミトコンドリア解析による新規知見（田中靖人、田中敦）
SVR後HCC発症群でミトコンドリア機能障害とMRP1増加を発見。MRP1によるミトコンドリア恒常性破綻とオートファジー抑制が、SVR後HCC発症に関与する可能性を示唆(J Gastroenterol, revision)。
５．オミックス解析によるSVR後病態解明
SVR後HCC予測の血清miRNA（miR-xxx3）を同定、7塩基目アデニンのメチル化がSVR後肝癌特異的と判明。AI解析でSVR後肝癌予測マーカーとしての可能性示唆（田中靖）。Lenvatinib耐性肝癌でエクソソームmicroRNAとTAMの相互作用を解明（島田）。DAA治療前後での肝生検122例を解析。線維化改善・非改善に関連するmiRNA発現パターンを特定、関連シグナル同定。DAA治療でクリオグロブリン陽性率低下（近藤）。SVR後の筋肉量増加に伴う特定のmiRNA変化が、肝と筋肉の連関形成に関与することを発見（須田）。HCV-SVR後の胆汁酸代謝関連遺伝子発現変化と腸内環境正常化を証明。肝線維化・炎症関連菌種を同定（JHEP Reports, in revision）。人間ドック集団で生活習慣病と関連する腸内細菌を特定（井上）。
多施設共同研究で免疫チェックポイント阻害剤治療患者約1900例のDNA収集。既報IL-7 SNPの再現研究を日本人集団で検証、異なった結果を報告（Hepatology Research 2024）。人種差の重要性示唆。甲状腺関連irAEと有意な関連SNPを新規同定。
２．肝癌Atezo+Bev抵抗例予測バイオマーカー探索（田中靖人、鈴木穣）
空間トランスクリプトーム解析にてAtezo+Bev療法抵抗例で上昇するサイトカインXを同定。Xenium5K解析でM2マクロファージがサイトカインXを高発現するHCC細胞と相互作用を発見。VISIUM HDで細胞接着受容体タンパク質介した相互作用を解明。治療前血清サイトカインX高値と病勢制御期間短縮が相関。特許申請・論文作成中。
３．簡便な細胞外小胞体分離技術開発（田中靖人、湯川博）
多孔質ガラスデバイスによるエクソソーム分離技術を製品化（湯川）。体液由来エクソソーム活用し、発がん発症予測マーカー候補を同定（田中靖）。
４．ミトコンドリア解析による新規知見（田中靖人、田中敦）
SVR後HCC発症群でミトコンドリア機能障害とMRP1増加を発見。MRP1によるミトコンドリア恒常性破綻とオートファジー抑制が、SVR後HCC発症に関与する可能性を示唆(J Gastroenterol, revision)。
５．オミックス解析によるSVR後病態解明
SVR後HCC予測の血清miRNA（miR-xxx3）を同定、7塩基目アデニンのメチル化がSVR後肝癌特異的と判明。AI解析でSVR後肝癌予測マーカーとしての可能性示唆（田中靖）。Lenvatinib耐性肝癌でエクソソームmicroRNAとTAMの相互作用を解明（島田）。DAA治療前後での肝生検122例を解析。線維化改善・非改善に関連するmiRNA発現パターンを特定、関連シグナル同定。DAA治療でクリオグロブリン陽性率低下（近藤）。SVR後の筋肉量増加に伴う特定のmiRNA変化が、肝と筋肉の連関形成に関与することを発見（須田）。HCV-SVR後の胆汁酸代謝関連遺伝子発現変化と腸内環境正常化を証明。肝線維化・炎症関連菌種を同定（JHEP Reports, in revision）。人間ドック集団で生活習慣病と関連する腸内細菌を特定（井上）。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Suzuki T, Matsuura K, Nagura Y, Ito K, Ogawa S, Kawamura H, Fujiwara K, Nagaoka K, Iio E, Watanabe T, Kataoka H, Tanaka Y: MicroRNA-223-3p levels in serum-derived extracellular vesicles predict regression of M2BPGi-based liver fibrosis after hepatitis C virus eradication by direct-acting antiviral agents. J Gastroenterol 59:8:719-731, 2024. doi: 10.1007/s00535-024-02115-w. Epub 2024 May 13. PMID: 38739200.
2. Miyamoto H, Kondo Y, Itobayashi E, Uehara M, Hiraoka A, Kudo M, Kakizaki S, Kagawa T, Miuma S, Suzuki T, Sugi K, Suyama K, Beppu T, Toyoda H, Yoshiji H, Uojima H, Miyase S, Inoue K, Tamori A, Ito T, Shimose S, Suda G, Hayashi T, Onishi M, Narahara S, Watanabe T, Iwatsuki M, Fukushima S, Tanaka Y: Evaluation of the associations of interlukin-7 genetic variants with toxicity and efficacy of immune checkpoint inhibitors: A replication study of a Japanese population, based on the findings of a European genome-wide association study. Hepatol Res 54:12:1215-1225, 2024. doi: 10.1111/hepr.14092. Epub 2024 Jul 11. PMID: 38990762.
3. Kugiyama N, Nagaoka K, Yamada R, Watanabe T, Yamazaki H, Ushijima S, Otsuka F, Uramoto Y, Iwasaki H, Yoshinari M, Hashigo S, Hayashi H, Ishimoto T, Komohara Y, Tanaka Y: Serum Mac2-binding protein glycosylated isomer (M2BPGi) as a prognostic biomarker in pancreatic ductal adenocarcinoma: iCAFs-derived M2BPGi drives tumor invasion. J Gastroenterol. 2025 Apr;60(4):479-495. doi: 10.1007/s00535-024-02195-8. Epub 2024 Dec 11. PMID: 39661112.
4. Inada H, Miyamoto H, Shinriki S, Oda H, Narahara S, Yoshinari M, Nagaoka K, Yoshii D, Fukubayashi K, Hayashi H, Baba H, Nosaka K, Tanaka Y: Clinical utility of a comprehensive genomic profiling test for patient with advanced biliary tract cancer. Int J Clin Oncol 29:12:1908-1915, 2024. doi: 10.1007/s10147-024-02616-x. Epub 2024 Sep 19. PMID: 39297909.
5. Waki Y, Morine Y, Saito Y, Teraoku H, Yamada S, Ikemoto T, Tominaga T, Shimada M. Lenvatinib‐resistant hepatocellular carcinoma promotes malignant potential of tumor‐associated macrophages via exosomal miR‐301a‐3p.Ann Gastroenterol Surg. 2024 May 13;8(6):1084-1095. doi: 10.1002/ags3.12814.
6. Takehara Y, Waki Y, Morine Y, Saito Y, Teraoku T, Wada Y, Yamada S, Ikemoto T,Shimada M. Vascular endothelial growth factor released from lenvatinib-resistant hepatocellular carcinoma promotes malignant behavior and drug resistance via tumor-associated macrophages.Hepatol Res (inpress)
7. Yang Z, Suda G, Sho T, Maehara O, Ohara M, Yoda T, Fu Q, Sasaki T, Kohya R, Yoshida S, Hosoda S, Kitagataya T, Kawagishi N, Nakai M, Natsuizaka M, Ogawa K, Ohnishi S, Yamamoto Y, Baba M, Yamada R, Kobayashi T, Chen M, Sakamoto N; NORTE Study Group. Association of proteinuria with improved prognosis in unresectable hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab and bevacizumab, and the predictive role of serum vascular endothelial growth factorD levels: A multicenter retrospective study. Hepatol Res. 2024 Nov 25. doi: 10.1111/hepr.14139. Epub ahead of print. PMID: 39584803.
8. Sho T, Suda G, Ohara M, Kohya R, Sasaki T, Yoshida S, Hosoda S, Ogawa K, Kitagataya T, Maehara O, Ohnishi S, Kawagishi N, Natsuizaka M, Nakai M, Baba M, Yamamoto Y, Tsukuda Y, Meguro T, Yamada R, Kobayashi T, Takagi T, Sakamoto N; NORTE STUDY GROUP. Efficacy and Safety of Durvalumab/Tremelimumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma as Immune Checkpoint Inhibitor Rechallenge Following Atezolizumab/Bevacizumab Treatment. Target Oncol. 2024 Sep;19(5):769-778. doi: 10.1007/s11523-024-01092-7. Epub 2024 Sep 2. PMID: 39222223.
9. Kohya R, Suda G, Ohara M, Hosoda S, Sho T, Chuma M, Komori A, Kugiyama Y, Yasui Y, Tsuchiya K, Kurosaki M, Tani J, Kaneko S, Nakagawa M, Asahina Y, Maekawa S, Enomoto N, Yamamoto Y, Baba M, Yamada R, Sasaki T, Yoda T, Yoshida S, Fu Q, Yang Z, Maehara O, Ohnishi S, Tokuchi Y, Kitagataya T, Kawagishi N, Nakai M, Natsuizaka M, Ogawa K, Sakamoto N. Serum FGF21 as a predictor of response to atezolizumab and bevacizumab in HCC. JHEP Rep. 2025 Feb 19;7(5):101364. doi: 10.1016/j.jhepr.2025.101364. PMID: 40242310; PMCID: PMC11999275.
10. Inoue T, Setoyama H, Watanabe T, Suzuki T, Nagaoka K, Iio E, Matsuura K, Tanaka Y. Innovative hepatitis C screening: Clinical utility of the HCV antigen-antibody assay in Japan. Jpn J Infect Dis. (in press)
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Serum miRNA biomarker for for predicting Hepatocellular Carcinoma risk after HCV eradication, Khaled Elgeshy, Katsuya Nagaoka, Takehisa Watanabe, Takayuki Tokunaga, Kentaro Tanaka, Satoshi Narahara, Hiroki Inada, Sotaro Kurano, Yoko Yoshimaru, Hiroko Setoyama, and Yasuhito Tanaka, APASL, 2024/3/27, Kyoto, Poster
国内 / ポスター
2. Identifying mitochondria-related genes that contribute to hepatocarcinogenesis after HCV elimination, Katsuya Nagaoka, Masaya Onishi, Hiromitsu Hayashi, Hideo Baba, Yutaka Suzuki, Yasuhito Tanaka, Toru Okamoto, Yasuteru Kondo, Mitsuo Shimada, Atsushi Nakajima, Satoshi Narahara, Takehisa Watanabe, Hiroko Setoyama, Hideaki Naoe, Etsuko Iio, APASL, 2024/3/27, Kyoto, Poster
国内 / ポスター
3. Comprehensive RNA-seq Analysis of HCV-infected Cells and Specimens from Patients with Liver Cancer after HCV Eradication to Elucidate Liver Carcinogenesis, Nagaoka K, Okamoto T, Matsumoto T, TsuyamaT, Hayashi H, Watanabe T, Setoyama H, Tanaka Y., APASL Oncology, 2024/9/25, Chiba, Poster
国内 / ポスター
4. NOVEL MIRNA METHYLATION PATTERNS SPECIFIC TO HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN THE POST-SVR PATIENTS, Takehisa Watanabe, Katsuya Nagaoka,Shintaro Ogawa, Satoshi Narahara,Hiroki Inada,Sanae Hayashi,Takayuki Tokunaga,Etsuko Iio,Yoko Yoshimaru,Hiroko Setoyama,Takehito Ohshiro,Ishii Hideshi, Yasuhito Tanaka, AASLD, 2024/11/14-18, San Diego, Poster
国外 / ポスター
5. ASSESSMENT OF BACTERIAL INVOLVEMENT IN THE STAGNATION OF SECONDARY BILE ACID PRODUCTION AND DEACIDIFICATION IN THE GUT ENVIRONMENT AFTER HCV ELIMINATION, Takako Inoue, Hisayoshi Watanabe, Etsuko Iio, Masaya Ohnishi, Kei Moriya, Hideto Kawaratani, Kentaro Matsuura, Hitoshi Yoshiji, Yasuhito Tanaka.et al, AASLD, 2024/11/14-18, San Diego, Poster
国外 / ポスター
6. DAA 治療後の血清 Angiopoietin-2 値は C 型肝炎の肝線維化進展例における SVR 後の肝発癌を予測する, 鈴木孝典，松浦健太郎、田中靖人、河村逸外，久野佳世子、飯尾悦子，渡邊丈久、藤原圭，野尻俊輔，片岡洋望, 第110回日本消化器病学会, 2024/5/9-11, 徳島, 口頭
国内 / 口頭
7. Atezo+Bev 増悪時の薬物療法適格性を M2BPGi 値で予測できるか？, 楢原哲史、徳永尭之、田中靖人, 第110回日本消化器病学会, 2024/5/9-11, 徳島, 口頭
国内 / 口頭
8. 織田賞受賞記念講演, 田中靖人, 第60回日本肝臓学会, 2024/6/13-14, 熊本, 口頭
国内 / 口頭
9. Alteration of mitochondria-related gene expression and autophagy pathway in the hepatocarcinogenesis after HCV eliminatio, 長岡克弥、大西雅也、田中靖人, 第60回日本肝臓学会, 2024/6/13-14, 熊本, 口頭
国内 / 口頭
10. C 型慢性肝疾患 SVR 後肝発癌におけるインターフェロン誘導遺伝子の発現上昇, 長岡克弥、渡邊丈久、瀬戸山博子、直江秀昭、田中靖人, 第123回日本消化器病学会, 2024/6/21-22, 小倉, 口頭
国内 / 口頭
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1. 「脂肪肝からの 肝がん予防・早期診断に向けたパートナーシップ構築」 に関する共同宣言、第60回日本肝臓学会総会、2024年6月14日
国内
2. 第5回九州原告研修会（B型肝炎訴訟原告団）、鹿児島、2025年2月22日
国内
3. 腸内フローラから見たC 型肝炎治療の革新と新たなスクリーニング検査, 井上 貴子, 館林市邑楽郡医師会学術講演会, 2025/2/12, 国内.
国内
4. ウイルス性肝炎と腸内フローラ、そして胆汁酸との関係, 井上 貴子, 豊田加茂医師会学術講演会, 2024/10/19, 国内.
国内