本研究では肝発がん機構を多面的に解析し、予防に関してより多くの治療介入点を見出すために、研究を１）免疫細胞 、２）がん細胞、３）細胞外基質、４）腸内細菌の4つの分野に分け実施した。以下に具体的な成果について各研究者ごとの成果を記載する。
水腰：脂肪肝炎・肝発癌モデルマウスにおいて早期におけるPD-1抗体の全身投与が肝発がん予防に有用であることを示した。また、生体内における強力な酸化物質であるヒドロキシノネナール(HNE)が約90%のヒトMASH肝組織に沈着しており、肝細胞の細胞内小器官の変性や免疫細胞応答を生じさせることによって肝炎や線維化を進展させることを明らかにした。
山下：HNF4AP1（成人型）、P2（胎児型）プロモーターを活性化する薬剤スクリーニングを行い、複数の糖類や糖代謝に関わる薬剤でP1プロモーターを活性化する候補を同定、PDGF-CトランスジェニックマウスおよびHNF4Aヘテロノックアウトマウスモデルでその作用を解析、HNF4A遺伝子発現依存的に肝発がん抑制作用を示す薬物候補を同定した。
増富： 肝発がんにおいてT最重要ドライバー遺伝子のひとつであるTERTには逆転写酵素活性に加え、RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRP)活性があることを見出してきた。我々は、RdRP活性に注目した薬剤開発戦略を展開し、肝がんPDXモデルを用いてRdRP阻害が肝がん治療に有効であるというPOCをin vivoで確認した。
越川：細胆管増生により肝幹細胞から産生されるラミニンγ2単鎖は周囲の肝細胞のEGFRシグナルを選択的に活性化することで、形質転換を誘導し肝発がんのトリガとしての役割を担う。特に、ラミニンγ2単鎖はJNK/c-Jun経路とPI3K/Akt経路を活性化するが、MAPK/Erk経路には影響を与えないことが見いだされ、新たな分子標的治療法を開発する手がかりとなる。
新藏： Enterococcus faecalis (E. faecalis)は代謝機能障害関連脂肪性肝炎(MASH)、さらには肝細胞がんの原因となる細菌のひとつであることが我々の先行研究による結果から示されている。新藏研が開発中のrW27 IgAの経口投与はマウス糞便中のE. faecalisの数を減少させ、マウスにおけるE. faecalisにより促進されるCDAHFD誘導MASHの肝線維症を減弱させた。