既存ワクチンの有用性検証および今後の予防接種施策の向上に資する基礎的・臨床的・疫学的研究
研究課題情報
- 課題管理番号
- 24fk0108650h0003
- 統合プロジェクト(二期)
医薬品プロジェクト<第二期>
- 事業名
新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業
- タグ(2024)
研究開発目的: 予防・保健に関する研究
研究の性格: その他<上記のいずれも該当しない場合>
ICD-10大分類: 感染症および寄生虫症
対象疾患領域: 感染症 , がん , 成育
特記的事項: 病原体の研究
補足確認: 予防・保健
- タグ(2023)
研究開発目的: 予防・保健に関する研究
研究の性格: その他<上記のいずれも該当しない場合>
ICD-10大分類: 感染症および寄生虫症
対象疾患領域: 感染症 , がん , 成育
特記的事項: 病原体の研究
補足確認: 予防・保健
- タグ(2022)
研究の性格: 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ: 該当なし
承認上の分類: 薬機法分類非該当
対象疾患: その他
疾患領域: 感染症
開発目的: 予防・健康 , 診断 , 治療
- 代表研究機関
- 独立行政法人国立病院機構三重病院
- 研究代表者
(2024) 菅秀, 独立行政法人国立病院機構三重病院, 副院長
(2023) 菅秀, 独立行政法人国立病院機構三重病院, 副院長
(2022) 菅秀, 独立行政法人国立病院機構三重病院, 副院長
- 研究期間
- 2022年度 - 2024年度
- 課題への総配分額
- 75,600 千円
- 研究概要(2024)
- 起炎菌の細菌学的解析と連動した小児侵襲性細菌感染症アクティブサーベイランスを継続的に実施することにより、既に導入されたワクチンの効果を適正に評価する。 ロタウイルス胃腸炎のサーベイランスを実施し、ワクチンの効果を評価するとともに感染性胃腸炎入院患者の病因や年齢、流行するウイルスタイプの変化に関して検討を行い、定期接種化後の変化やCOVID-19流行の影響を評価できるエビデンスを構築する。 HPVワクチン接種者と非接種者の比較により、子宮頸がん検診で発見された子宮頸癌・高度子宮頸部病変の予防の有効性を示す。接種の有無を問わない集団免疫効果があることを明らかにする。HPVワクチン接種プログラムと追加のキャッチアップ接種を積極的に促進すべきであることを示す。 妊娠前に百日咳含有ワクチンを接種し、妊娠後の母体、出生児における抗体価に対する効果を明らかにする。 動物モデルを用いてワクチン接種に対する局所のサイトカイン応答を明らかにする。また、アレルギーが関与する既存ワクチンに対する副反応発症病態、リスクファクターを明らかにする。
- 研究概要(2023)
- 起炎菌の細菌学的解析と連動した小児侵襲性細菌感染症アクティブサーベイランスを継続的に実施することにより、既に導入されたワクチンの効果を適正に評価する。ロタウイルス胃腸炎のサーベイランスを実施し、ワクチンの効果を評価するとともに感染性胃腸炎入院患者の病因や年齢、流行するウイルスタイプの変化に関して検討を行い、定期接種化後の変化やCOVID-19流行の影響を評価できるエビデンスを構築する。HPVワクチン接種者と非接種者の比較により、子宮頸がん検診で発見された子宮頸癌・高度子宮頸部病変の予防の有効性を示す。接種の有無を問わない集団免疫効果があることを明らかにする。HPVワクチン接種プログラムと追加のキャッチアップ接種を積極的に促進すべきであることを示す。妊娠前に百日咳含有ワクチンを接種し、妊娠後の母体、出生児における抗体価に対する効果を明らかにする。動物モデルを用いてワクチン接種に対する局所のサイトカイン応答を明らかにする。また、アレルギーが関与する既存ワクチンに対する副反応発症病態、リスクファクターを明らかにする。
- 研究概要(2022)
- 起炎菌の細菌学的解析と連動した小児侵襲性細菌感染症アクティブサーベイランスを継続的に実施することにより、既に導入されたワクチンの効果を適正に評価する。ロタウイルス胃腸炎のサーベイランスを実施し、ワクチンの効果を評価するとともに感染性胃腸炎入院患者の病因や年齢、流行するウイルスタイプの変化に関して検討を行い、定期接種化後の変化やCOVID-19流行の影響を評価できるエビデンスを構築する。HPVワクチン接種者と非接種者の比較により、子宮頸がん検診で発見された子宮頸癌・高度子宮頸部病変の予防の有効性を示す。接種の有無を問わない集団免疫効果があることを明らかにする。HPVワクチン接種プログラムと追加のキャッチアップ接種を積極的に促進すべきであることを示す。妊娠前に百日咳含有ワクチンを接種し、妊娠後の母体、出生児における抗体価に対する効果を明らかにする。動物モデルを用いてワクチン接種に対する局所のサイトカイン応答を明らかにする。また、アレルギーが関与する既存ワクチンに対する副反応発症病態、リスクファクターを明らかにする。
研究成果情報
2024
2023
2022
成果の概要
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ヒブワクチン、肺炎球菌ワクチンの有効性に関する研究
小児侵襲性細菌感染症起因菌に関する細菌学的研究
2024年の5歳未満IPD症例は63例報告があった。PCV13含有血清型菌は2例のみしか検出されず、高いワクチン効果が維持されていることが確認された。罹患率は6.9と昨年の4.7から増加を認めた。2024年度から定期接種化されたPCV15および PCV20のカバー率は19%、33%であった。薬剤感受性試験の結果では、メロペネム非感受性 (MIC≧0.5) の肺炎球菌が 13 症例から分離され、高い割合を維持しており、継続的に監視する必要がある。インフルエンザ菌感染症は、2013年以降低い罹患率で推移している。莢膜型別解析の結果では、10 株は全て Non-typable Haemophilus influenzae (NTHi) であった。Ampicillin に対しては、10 株中 5 株(50%)は感受性株、1 株は低感受性株、4 株は耐性株であり、耐性株のうち 2 株がβ-lactamase 産生株であった。Cefotaxime、Ceftriaxone に10 株すべてが感受性であった。侵襲性感染症例 34 症例から分離された GBS の解析を行った。血清型別解析の結果では、血清型 III、Ia、Ib、IV 型がそれぞれ44.1%、29.4%、20.6% と 5.9% であった。現在臨床試験中と報告されている結合型 GBS ワクチン (血清型 Ia、Ib、III 型を含む) にカバーできる割合は 94.1% であった。薬剤感受性試験の結果では、GBS 株はすべて β-ラクタム系抗菌薬に感受性であった。ワクチン効果を評価するためにサーベイランスを継続していくことが重要である。侵襲性GBS感染症はCOVID-19パンデミックの影響を受けずに発生しており、一般的な感染予防対策および母体抗菌薬投与に加えて、ワクチンの開発が待たれる。
ロタウイルス感染症の疫学的研究
大阪の協力医療機関においてロタウイルス胃腸炎患者の集積を認めた。ロタウイルス感染が認められた18人のうち、11人がロタウイルスワクチンを接種していた。平均年齢は5.8(±2.6)歳で、兄弟間の感染や同じ保育園、小学校から複数の患者を認めた。便検体遺伝子型解析の結果、検出された株はすべて同一で、海外(中国)で報告されているものと一致していた。同時期前後の大阪府の発生動向調査においてロタウイルス患者の報告はほとんど認められておらず、周辺の医療機関からの患者報告もなかった。数年ぶりに探知されたロタウイルス感染性胃腸炎患者の集積は、以前と比較し、患者の年齢層が高いこと、重症化する患者が少ないこと、流行期間が短い、という特徴があった。定期接種化により、乳幼児が重症化から守られ、ウイルス伝播が抑えられている可能性を示唆する結果であった。協力医療機関は大阪市内の外国人コミュニティが密集している地域にあり、遺伝子解析結果から渡航あるいは国際的な人の移動を介したウイルスの流入による局所的流行の可能性が示唆された。ロタウイルスワクチンの定期接種化により、サーベイランスでの患者発生報告は激減しているが、今回の結果より、海外からのロタウイルスの持ち込みは頻繁に起こっていることが推察され、重症化しやすい乳幼児を守るため、広域流行を阻止するために、引き続き、高いワクチン接種率を維持することが重要であると考えられた。
ロタウイルス感染症のウイルス学的研究
2024年度に三重県と大阪府で収集され、イムノクロマト法でロタウイルス抗原陽性とされた便検体(三重:3検体、大阪:18検体)について、抽出したウイルスゲノムRNAのポリアクリルアミドゲル電気泳動とVP7/VP4遺伝子についてのRT-PCR/サンガーシーケンシングを実施した。三重の3検体はG1P[8]やG2P[4]といった定型株による散発例であったが、大阪の18検体は単一株(G8P[8])による小流行であったことが明らかとなった。VP7とVP4遺伝子についての系統樹解析からは、大阪で流行を起こした株は中国の新興DS-1-like G8P[8]株と最も近縁である可能性が強く示唆された。
HPVワクチン導入後の子宮頸がん・頸部病変の発生に関するpopulation-based 疫学研究
リアルワールドの接種・非接種の比較からHPVワクチンの有効性を、接種を問わない集団での解析からHPVワクチンの集団免疫効果を評価した。
わが国ではHPVワクチンの2013年以降の「積極的接種勧奨差し控え」により、定期接種であるにもかかわらず、9年の間、世界に例を見ない「国の介入による」接種の事実上停止が行われた。これがその後に、どれだけ悪影響(接種率、有効性、安全性、子宮頸部病変・がん発生、世論形成)を及ぼしたかを検証した。
HPVワクチンに関しては、2013年以降の「積極的接種勧奨差し控え」により、定期接種であるにもかかわらず、9年の間、日本の低接種率は特異であった。また、その後の回復も不十分で2024年度の定期接種率は40%、キャッチアップ接種率は20%程度と推定された。市民・国民レベルにおけるHPVワクチンの理解を調査し、接種普及のための戦略を示した。WHOの提唱する「今世紀中の世界的な子宮頸癌征圧」に向けて、取り組む指針を検討した。
妊娠前の母体百日咳ワクチン接種による出生時への有用性評価
日本産科婦人科学会感染対策連携委員会を設立し、各関連学会でmaternal immunizationについて啓発を行い、医療従事者のナレッジギャップ解消に努めた。
プレコンセプションケア外来でDTaP接種前にPT-IgG抗体を測定した結果、陽性と判定される≥10EU/mLであったのは27人中12人であった(44.4%)。27人中7人が免疫抑制薬を使用し、3/7人(42%)が抗体陽性であった。免疫抑制薬非使用者では9/20人(45%)が陽性であった。
ワクチン接種後の副反応の動物モデルにおける検証
新たに承認されたワクチンをマウスに接種し局所の炎症性サイトカインは接種部位の疼痛に関連し、Th1, Th2、炎症性サイトカインは全身性の副反応、抗体誘導に関与していることを明らかにしてきた。2024年は新たに承認された9価HPV(シルガード9)と4価HPV(ガーダシル)ワクチンをマウスに接種して血清、接種部位のサイトカイン産生能を比較した。9価HPVは蛋白量、アジュバントの含有量は4価HPVと比べると2倍量となっている。しかし、9価HPV接種局所の炎症性サイトカインの産生能は低く、IL-4のTh2サイトカイン応答は4価HPVと同様のprofileを示した。9価HPVワクチンは従来の4価HPVワクチンと同等の安全性と有効性が示唆された。
小児侵襲性細菌感染症起因菌に関する細菌学的研究
2024年の5歳未満IPD症例は63例報告があった。PCV13含有血清型菌は2例のみしか検出されず、高いワクチン効果が維持されていることが確認された。罹患率は6.9と昨年の4.7から増加を認めた。2024年度から定期接種化されたPCV15および PCV20のカバー率は19%、33%であった。薬剤感受性試験の結果では、メロペネム非感受性 (MIC≧0.5) の肺炎球菌が 13 症例から分離され、高い割合を維持しており、継続的に監視する必要がある。インフルエンザ菌感染症は、2013年以降低い罹患率で推移している。莢膜型別解析の結果では、10 株は全て Non-typable Haemophilus influenzae (NTHi) であった。Ampicillin に対しては、10 株中 5 株(50%)は感受性株、1 株は低感受性株、4 株は耐性株であり、耐性株のうち 2 株がβ-lactamase 産生株であった。Cefotaxime、Ceftriaxone に10 株すべてが感受性であった。侵襲性感染症例 34 症例から分離された GBS の解析を行った。血清型別解析の結果では、血清型 III、Ia、Ib、IV 型がそれぞれ44.1%、29.4%、20.6% と 5.9% であった。現在臨床試験中と報告されている結合型 GBS ワクチン (血清型 Ia、Ib、III 型を含む) にカバーできる割合は 94.1% であった。薬剤感受性試験の結果では、GBS 株はすべて β-ラクタム系抗菌薬に感受性であった。ワクチン効果を評価するためにサーベイランスを継続していくことが重要である。侵襲性GBS感染症はCOVID-19パンデミックの影響を受けずに発生しており、一般的な感染予防対策および母体抗菌薬投与に加えて、ワクチンの開発が待たれる。
ロタウイルス感染症の疫学的研究
大阪の協力医療機関においてロタウイルス胃腸炎患者の集積を認めた。ロタウイルス感染が認められた18人のうち、11人がロタウイルスワクチンを接種していた。平均年齢は5.8(±2.6)歳で、兄弟間の感染や同じ保育園、小学校から複数の患者を認めた。便検体遺伝子型解析の結果、検出された株はすべて同一で、海外(中国)で報告されているものと一致していた。同時期前後の大阪府の発生動向調査においてロタウイルス患者の報告はほとんど認められておらず、周辺の医療機関からの患者報告もなかった。数年ぶりに探知されたロタウイルス感染性胃腸炎患者の集積は、以前と比較し、患者の年齢層が高いこと、重症化する患者が少ないこと、流行期間が短い、という特徴があった。定期接種化により、乳幼児が重症化から守られ、ウイルス伝播が抑えられている可能性を示唆する結果であった。協力医療機関は大阪市内の外国人コミュニティが密集している地域にあり、遺伝子解析結果から渡航あるいは国際的な人の移動を介したウイルスの流入による局所的流行の可能性が示唆された。ロタウイルスワクチンの定期接種化により、サーベイランスでの患者発生報告は激減しているが、今回の結果より、海外からのロタウイルスの持ち込みは頻繁に起こっていることが推察され、重症化しやすい乳幼児を守るため、広域流行を阻止するために、引き続き、高いワクチン接種率を維持することが重要であると考えられた。
ロタウイルス感染症のウイルス学的研究
2024年度に三重県と大阪府で収集され、イムノクロマト法でロタウイルス抗原陽性とされた便検体(三重:3検体、大阪:18検体)について、抽出したウイルスゲノムRNAのポリアクリルアミドゲル電気泳動とVP7/VP4遺伝子についてのRT-PCR/サンガーシーケンシングを実施した。三重の3検体はG1P[8]やG2P[4]といった定型株による散発例であったが、大阪の18検体は単一株(G8P[8])による小流行であったことが明らかとなった。VP7とVP4遺伝子についての系統樹解析からは、大阪で流行を起こした株は中国の新興DS-1-like G8P[8]株と最も近縁である可能性が強く示唆された。
HPVワクチン導入後の子宮頸がん・頸部病変の発生に関するpopulation-based 疫学研究
リアルワールドの接種・非接種の比較からHPVワクチンの有効性を、接種を問わない集団での解析からHPVワクチンの集団免疫効果を評価した。
わが国ではHPVワクチンの2013年以降の「積極的接種勧奨差し控え」により、定期接種であるにもかかわらず、9年の間、世界に例を見ない「国の介入による」接種の事実上停止が行われた。これがその後に、どれだけ悪影響(接種率、有効性、安全性、子宮頸部病変・がん発生、世論形成)を及ぼしたかを検証した。
HPVワクチンに関しては、2013年以降の「積極的接種勧奨差し控え」により、定期接種であるにもかかわらず、9年の間、日本の低接種率は特異であった。また、その後の回復も不十分で2024年度の定期接種率は40%、キャッチアップ接種率は20%程度と推定された。市民・国民レベルにおけるHPVワクチンの理解を調査し、接種普及のための戦略を示した。WHOの提唱する「今世紀中の世界的な子宮頸癌征圧」に向けて、取り組む指針を検討した。
妊娠前の母体百日咳ワクチン接種による出生時への有用性評価
日本産科婦人科学会感染対策連携委員会を設立し、各関連学会でmaternal immunizationについて啓発を行い、医療従事者のナレッジギャップ解消に努めた。
プレコンセプションケア外来でDTaP接種前にPT-IgG抗体を測定した結果、陽性と判定される≥10EU/mLであったのは27人中12人であった(44.4%)。27人中7人が免疫抑制薬を使用し、3/7人(42%)が抗体陽性であった。免疫抑制薬非使用者では9/20人(45%)が陽性であった。
ワクチン接種後の副反応の動物モデルにおける検証
新たに承認されたワクチンをマウスに接種し局所の炎症性サイトカインは接種部位の疼痛に関連し、Th1, Th2、炎症性サイトカインは全身性の副反応、抗体誘導に関与していることを明らかにしてきた。2024年は新たに承認された9価HPV(シルガード9)と4価HPV(ガーダシル)ワクチンをマウスに接種して血清、接種部位のサイトカイン産生能を比較した。9価HPVは蛋白量、アジュバントの含有量は4価HPVと比べると2倍量となっている。しかし、9価HPV接種局所の炎症性サイトカインの産生能は低く、IL-4のTh2サイトカイン応答は4価HPVと同様のprofileを示した。9価HPVワクチンは従来の4価HPVワクチンと同等の安全性と有効性が示唆された。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Tjalma WAA, Konno R, van Heerden J. The deadlock on HPV vaccination in Japan is almost broken! Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024 Jun;297:267-269. doi: 10.1016/j.ejogrb.2024.04.011.
2. 今野 良. 【産婦人科医が知っておきたい プレコンセプションケアの最前線(II)】子宮頸がんとプレコンセプションケア. 産婦人科の実際. 73巻6号 Page535-543(2024.06). DOI:10.18888/sp.0000002974
3. 今野 良. HPVワクチンの最新事情. 腫瘍内科(1881-6568)34巻2号 Page187-192(2024.08)
4. 岡田賢司,II.各論II-6呼吸器 百日咳,小児科診療,Vol.87(2):132-137,2024
5. 岡田賢司,5種混合ワクチン(沈降精製百日せきジフテリア破傷風不活化ポリオヘモフィルスb型混合ワクチン:DPT-IPV-Hib),臨床とウイルス,Vol.52(4):193-197,2024
6. 岡田賢司,DPT-IPV(百日咳,ジフテリア,破傷風,ポリオ),予防接種の手びき2024-2025,pp.203-223,2024
7. 岡田賢司,III細菌学各論 百日咳菌,戸田新細菌学改訂35版,In press,2024
8. 岡田賢司,第II部細菌ワクチン 8.百日せきワクチン,ワクチン第2版,In press,2024
9. 石和田稔彦,竹内典子,大楠美佐子.小児侵襲性GBS感染症の疫学調査から見えてきた課題.日本臨床微生物学会雑誌 2025,35(2), 68-73.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 全年齢を通じた侵襲性肺炎球菌感染症の血清型別罹患率およびワクチンカバー率について, 田村恒介、竹内典子、常彬、笠松亜由、新橋玲子、石和田稔彦、明田幸宏、菅秀、大石和徳、小児IPDサーベイランスグループ、成人IPDサーベイランスグループ, 第28回日本ワクチン学会・第65回日本臨床ウイルス学会合同学術集会,2024.10.27,国内、口頭
国内 / 口頭
2. 2014-2022年の小児侵襲性肺炎球菌感染症のサーベイランス報告、竹内典子、常彬、菅秀、石和田稔彦、石黒信久、細矢光亮、齋藤昭彦、小田慈、藤枝幹也、岡田賢司、西順一郎、張慶哲、第56回日本小児感染症学会学術集会、2024.11.16、国内、口頭
国内 / 口頭
3. 小児IPD最新の疫学と今後の展望、菅 秀、第127回日本小児科学会学術集会教育セミナー、2024.4.、国内、口頭
国内 / 口頭
4. これからの小児に望まれる肺炎球菌ワクチンとは、菅 秀 、第35回日本小児科医会総会フォーラムin埼玉、2024.6.9、国内、口頭
国内 / 口頭
5. 侵襲性肺炎球菌感染症の疫学とワクチンの進歩, 張 慶哲, 第56回日本小児呼吸器学会, 2024/9/21, 国内, 口演
国内 / 口頭
6. 感染症サーベイランスの現状と課題 神谷元,シンポジウム6、第56回日本小児感染症学会総会・学術集会 2024/11/17 国内 口頭
国内 / 口頭
7. HPVワクチンの子宮頸部検診への影響,今野 良,第65回日本臨床細胞学会総会(春期大会) ,2024/6/8,国内,口頭.
国内 / 口頭
8. 全国自治体子宮頸がん検診実施状況アンケート調査とHPV単独検診実施の具体策,今野 良,第66回日本婦人科腫瘍学会学術講演会,2024/7/20,国内,口頭.
国内 / 口頭
9. 国内で初めての妊婦に対する百日せき含有ワクチン(DTaP三種混合ワクチン)の有効性と安全性-静岡Studyと沖縄Study-,岡田賢司,第127回日本小児科学会学術集会,2024/4/20,国内,口頭
国内 / 口頭
10. 百日せき含有ワクチン、岡田賢司,第39回日本環境感染学会総会・学術集会,2024/7/25,国内,口頭
国内 / 口頭
「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1. エビデンス構築のフロントランナーを目指して 神谷元 第192回三重県小児科医会例会特別講演 2024/11/11 国内 口頭
国内
2. HPVワクチン接種推奨を責任をもって行うために-どんな質問やクレームに対しても自信をもって答えられますか?-今野 良,大宮医師会 HPVワクチン講演会,2024/5/29,国内
国内
3. HPVワクチン キャッチアップ接種-子宮頸がん予防のために-,今野 良,南埼玉郡市医師会 プライマリーケアセミナー,2024/6/19,国内
国内
4. HPVワクチン-子宮頸がん予防のために-,今野 良,第445回足立区産婦人科医会合同学術講演会,2024/10/11,国内
国内
5. HPVを知って子宮頸がんなどを予防するために-国内外の最新情報を知り日本の課題と解決策を考える-.今野 良,国際HPV(ヒトパピローマウイルス)啓発DAY 記念イベント2025「One Less Worry」#心配事をひとつへらそう,2025/3/4,国内.
国内
6. ワクチン接種の基礎知識から最新の話題まで、菅 秀、 桑名医師会予防接種研修会、2024.7.25、国内
国内
7. 最近のワクチンの話題、菅 秀、第546回水曜会、2024.10.23、国内
国内
8. 最近の予防接種の話題、菅 秀、名賀医師会予防接種講演会、2025.2.20、国内
国内