HTLV-1関連疾患の高精度予測法の確立とATL細胞リプログラミングによる樹状細胞療法の開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 24fk0108629h0003
- 統合プロジェクト(二期)
医薬品プロジェクト<第二期>
- 事業名
新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業
- タグ(2024)
研究開発目的: 基礎医学研究
研究の性格: 疾患を特定した基礎医学研究<生命・病態解明研究>
研究モダリティ: in vitro
ICD-10大分類: 感染症および寄生虫症
対象疾患領域: がん , 難病
特記的事項: 病原体の研究
補足確認: 診断 , 治療
- タグ(2023)
研究開発目的: 基礎医学研究
研究の性格: 疾患を特定した基礎医学研究<生命・病態解明研究>
研究モダリティ: in vitro
ICD-10大分類: 感染症および寄生虫症
対象疾患領域: がん , 難病
特記的事項: 病原体の研究
補足確認: 診断 , 治療
- タグ(2022)
研究の性格: 医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
開発フェーズ: 基礎的
承認上の分類: 再生医療等製品
対象疾患: その他
疾患領域: がん
開発目的: 診断 , 治療
- 代表研究機関
- 国立大学法人熊本大学
- 研究代表者
(2024) 安永純一朗, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部 教授
(2023) 松岡雅雄, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部・シニア教授
(2022) 松岡雅雄, 国立大学法人熊本大学, 大学院生命科学研究部・教授
- 研究期間
- 2022年度 - 2024年度
- 課題への総配分額
- 62,400 千円
- 研究概要(2024)
- HTLV-1キャリア、ATL患者、HAM/TSP患者の免疫応答(抗体)、プロウイルス量についてのデータ収集を行い、機械学習による発症予測モデル構築を進める。臨床検体(ATL検体、キャリア検体、HAM検体)を収集し、シングルセル解析(CyTOF、シングルセルRNA-seq)により単球~樹状細胞様サブセットの頻度、形質を解析する。ATL細胞株から分化誘導した樹状細胞様細胞の機能解析を行う。luciferase immunoprecipitation system (LIPS)法およびELISPOTアッセイにて、HTLV-1感染者におけるこれまで注目されてこなかったウイルスタンパク質に対する免疫応答を解析する。
- 研究概要(2023)
- HTLV-1キャリア、ATL患者、HAM/TSP患者の免疫応答(抗体)、プロウイルス量についてのデータ収集を行い、機械学習による発症予測モデル構築を進める。臨床検体(ATL検体、キャリア検体、HAM検体)を収集し、シングルセル解析(CyTOF、シングルセルRNA-seq)により単球~樹状細胞様サブセットの頻度、形質を解析する。ATL細胞株から樹状細胞を分化誘導する方法の条件検討を行う。luciferase immunoprecipitation system (LIPS)法およびELISPOTアッセイにて、HTLV-1感染者におけるこれまで注目されてこなかったウイルスタンパク質に対する免疫応答を解析する。
- 研究概要(2022)
- HTLV-1キャリア、ATL患者、HAM/TSP患者の免疫応答(抗体)、プロウイルス量についてのデータ収集を行い、機械学習による発症予測モデル構築を進める。臨床検体(ATL検体、キャリア検体、HAM検体)を収集し、シングルセル解析(CyTOF、シングルセルRNA-seq)により単球~樹状細胞様サブセットの頻度、形質を解析する。ATL細胞株から樹状細胞を分化誘導する方法の条件検討を行う。luciferase immunoprecipitation system (LIPS)法およびELISPOTアッセイにて、HTLV-1感染者におけるこれまで注目されてこなかったウイルスタンパク質に対する免疫応答を解析する。
研究成果情報
2024
2023
2022
成果の概要
keyboard_arrow_down
・HTLV-1に対する免疫学的パラメーターとプロウイルス情報を用いた関連疾患発症予測法の開発
先行研究にて収集したHTLV-1キャリア(後にATLもしくはHAMを発症したキャリアを含む)、ATL症例、HAM症例のデータセット(Env、Tax、Gag 等HTLV-1抗原に対する抗体価ならびにプロウイルス量)を用いて、異常検知と呼ばれる教師あり機械学習手法による発症予測法の開発を行った。その結果から、高リスクサンプルのみで高い抗体価を示す因子を同定し、キャリアがHAMを発症する前兆を示すバイオマーカーと考えられた。本結果に関して原著論文を作成し、現在国際誌に投稿中である。
次世代シークエンス結果を用いたHTLV-1プロウイルス配列解析を継続し、研究期間中HAM患者530検体と無症候性HTLV-1キャリア1623検体のHTLV-1プロウイルス配列を決定した。関連解析により、HBZの非同義置換をもたらすHAM発症と関連するHTLV-1プロウイルス変異を同定した。更に、得られた変異の有無による臨床検査値の比較解析を行った。また、得られたLTR内側の全長配列から、HTLV-1キャリアの系統樹解析を行い、同定した変異と日本国内でのHTLV-1プロウイルスの系統における関係性を明らかにした。これらの成果について現在論文投稿中である。
・自家ATL細胞由来樹状細胞ワクチンの開発
先行研究にて、一部のATL細胞がCD14、CD11b、CD1c、CD11cなどの樹状細胞(DC)マーカーを発現し、免疫の活性化によるATLの自然寛解に寄与という結果が得られていた。3種類の転写因子、BATF3、IRF8、PU.1の導入によるDC様細胞に分化できることが報告されており、ATL細胞はHBZの機能によりBATF3を高発現することから、IRF8とPU.1の発現によりATL細胞からDC様細胞に誘導できることを示した。また、ATL細胞から誘導したDC様細胞は、感染者のCTLを活性化できること証明した。この結果は、患者由来ATL細胞のDCへのリプログラミングによる新規免疫誘導の開発に繋がる知見としてCancer Immunol Res.誌に掲載された。
先行研究にて収集したHTLV-1キャリア(後にATLもしくはHAMを発症したキャリアを含む)、ATL症例、HAM症例のデータセット(Env、Tax、Gag 等HTLV-1抗原に対する抗体価ならびにプロウイルス量)を用いて、異常検知と呼ばれる教師あり機械学習手法による発症予測法の開発を行った。その結果から、高リスクサンプルのみで高い抗体価を示す因子を同定し、キャリアがHAMを発症する前兆を示すバイオマーカーと考えられた。本結果に関して原著論文を作成し、現在国際誌に投稿中である。
次世代シークエンス結果を用いたHTLV-1プロウイルス配列解析を継続し、研究期間中HAM患者530検体と無症候性HTLV-1キャリア1623検体のHTLV-1プロウイルス配列を決定した。関連解析により、HBZの非同義置換をもたらすHAM発症と関連するHTLV-1プロウイルス変異を同定した。更に、得られた変異の有無による臨床検査値の比較解析を行った。また、得られたLTR内側の全長配列から、HTLV-1キャリアの系統樹解析を行い、同定した変異と日本国内でのHTLV-1プロウイルスの系統における関係性を明らかにした。これらの成果について現在論文投稿中である。
・自家ATL細胞由来樹状細胞ワクチンの開発
先行研究にて、一部のATL細胞がCD14、CD11b、CD1c、CD11cなどの樹状細胞(DC)マーカーを発現し、免疫の活性化によるATLの自然寛解に寄与という結果が得られていた。3種類の転写因子、BATF3、IRF8、PU.1の導入によるDC様細胞に分化できることが報告されており、ATL細胞はHBZの機能によりBATF3を高発現することから、IRF8とPU.1の発現によりATL細胞からDC様細胞に誘導できることを示した。また、ATL細胞から誘導したDC様細胞は、感染者のCTLを活性化できること証明した。この結果は、患者由来ATL細胞のDCへのリプログラミングによる新規免疫誘導の開発に繋がる知見としてCancer Immunol Res.誌に掲載された。
学会誌・雑誌等における論文一覧
keyboard_arrow_down
1. Hussein O, Mahgoub M, Shichijo T, Nakagawa S, Tanabe J, Akari H, Miura T, Matsuoka M, and Yasunaga JI. Evolution of primate T-cell leukemia virus type 1 auxiliary genes and functional divergence of its antisense proteins. PLOS Pathog., in press.
2. Watanabe M, Yasunaga JI, Hussein O, Tanaka A, Shichijo T, Izaki M, Okamoto Y, Komohara M and Matsuoka M. A dendritic cell-like transition of T cells is associated with spontaneous remission of adult T-cell leukemia-lymphoma. Cancer Immunol Res., 2025 Apr 22. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-24-0306.
3. Shichijo T, Yasunaga JI. Stratagems of HTLV-1 for persistent infection and the resultant oncogenesis: Immune evasion and clonal expansion. Leuk Res. 2025 Mar 16;152:107680. doi: 10.1016/j.leukres.2025.107680.
4. Tanaka A, Ishitsuka Y, Ohta H, Takenouchi N, Nakagawa M, Koh KR, Onishi C, Tanaka H, Fujimoto A, Yasunaga JI, Matsuoka M. Integrative analysis of ATAC-seq and RNA-seq for cells infected by human T-cell leukemia virus type 1. PLoS Comput Biol. 2025 Jan 2;21(1):e1012690. doi: 10.1371/journal.pcbi.1012690.
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
keyboard_arrow_down
1. Takafumi Shichijo, Jun-ichirou Yasunaga, Kei Sato, Kisato Nosaka, Kosuke Toyoda, Miho Watanabe, Wenyi Zhang, Yoshio Koyanagi, Edward Murphy, Roberta Bruhn, Ki-Ryang Koh, Hirofumi Akari, Terumasa Ikeda, Reuben Harris, Patrick Green, Masao Matsuoka.「Maladaptation to APOBEC3G is linked to HTLV-1 pathogenicity」HTLV Conference 2024. June 2-5, 2024: London, United Kingdom.国外,口頭
国外 / 口頭
2. Jun-ichirou Yasunaga, Asami Yamada, Lihan Liang, Wenyi Zhang, Juny Sunagawa, Shinji Nakaoka, Shingo Iwami, Yasunori Kogure, Yuta Ito, Keisuke Kataoka, Masanori Nakagawa, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Ki-Ryang Koh, Toshiki Watanabe, Kisato Nosaka, Masao Matsuoka.「Anti-HTLV-1 immunity combined with proviral load as predictive biomarkers for adult T-cell leukemia-lymphoma」HTLV Conference 2024. June 2-5, 2024: London, United Kingdom.国外,ポスター
国外 / ポスター
3. Wenyi Zhang, Takafumi Shichijo, Masao Matsuoka, Jun-ichirou Yasunaga. 「Spatio-temporal variation of HTLV-1 bZIP factor protein is associated with leukemogenesis of HTLV-1」HTLV Conference 2024. June 2-5, 2024: London, United Kingdom.国外,ポスター
国外 / ポスター
4. Osama Hussein, Kosuke Toyoda, Takafumi Shichijo, Masao Matsuoka, Jun-ichirou Yasunaga. 「Characterizing immune cell shifts and clonal dynamics in anti-CCR4 monoclonal antibody-treated adult T-cell leukemia-lymphoma (ATL) patients」HTLV Conference 2024. June 2-5, 2024: London, United Kingdom.国外,ポスター
国外 / ポスター
5. フセイン オサマ, マハグブ モハメド, 七條 敬文, 中川 草, 三浦 智行, 松岡 雅雄, 安永 純一朗.「霊長類宿主におけるPTLV-1付随タンパク質の進化的保存性および機能的多様性」日本HTLV-1学会学術集会. Nov 8-10, 2024: 東京,国内,口頭
国内 / 口頭
6. 中岡 慎治, 安永 純一朗, 七條 敬文, Rashid Md Ishtiak, 砂川 純也, 松木 彩星, 松岡 雅雄.「機械学習を用いたHAM/TSP高リスクキャリアの同定と発症前状態バイオマーカー候補の探索」日本HTLV-1学会学術集会. Nov 8-10, 2024: 東京
国内 /
7. 安永 純一朗. 「ATL発がんにおけるTGF-/Smad経路の意義と治療標的としての可能性」日本HTLV-1学会学術集会. Nov 8-10, 2024: 東京,国内,口頭
国内 / 口頭
8. グローバー プーナム, ケシュタ アベール, キディガ モーリーン, 林 咲良, 森本 真弓, 夏目 尊好,兼子 明久, 松岡 雅雄, 安永 純一朗, 関 洋平, 水上 拓郎, 明里 宏文.「ニホンザルの乳血中STLV-1プロウイルス負荷量と抗体価の解析」日本HTLV-1学会学術集会. Nov 8-10, 2024: 東京,国内,口頭
国内 / 口頭
9. 坂田 亮, 豊田 康祐, 七條 敬文, 張 文怡, 松岡 雅雄, 安永 純一朗.「成人T細胞白血病細胞におけるJun dimerization protein 2の意義」日本HTLV-1学会学術集会. Nov 8-10, 2024: 東京,国内,ポスター
国内 / ポスター
10. 張 文怡, 七條 敬文, 松岡 雅雄, 安永 純一朗.「TGF-βによって誘導されるJunB/HBZの核内移行はATL発癌に重要である」日本HTLV-1学会学術集会. Nov 8-10, 2024: 東京,国内,ポスター
国内 / ポスター