令和6年度の研究計画について、計画書に基づき以下の研究を遂行した。
(1) 皮膚透過性試験の実施
水系溶媒にペプチド試料を溶解した場合、マウス損傷皮膚に一定程度の吸収を確認できた一方、マウス・ヒト共に健常皮膚への吸収性が認められなかったことから、溶媒を変更して追加の皮膚透過性試験を実施した。アルコール系溶媒2種および有機溶媒1種の3種を新たに検討した結果、特定のアルコール系溶媒においてのみマウス・ヒト健常皮膚にも吸収性を認めたため、この条件をin vivo薬効評価に用いることとした。
(2) in vivo薬効評価
OSM/OSMRヒト化マウスを中山学先生（かずさDNA研究所；AMED BINDS）のご支援の下で作出し、OSMR標的ペプチドの薬効を評価した。OSM誘導性の掻痒に対して、R5年度繰越予算で大量合成したペプチド4種の薬効を評価し、そのうちの1種（OSMR_7_7）に高い掻痒抑制効果があることを見出した。さらに、MC903誘導性のアトピー性皮膚炎モデルにおいてOSMR_7_7ペプチドは耳介肥厚・Th2サイトカインの発現誘導（炎症反応）および掻破行動の全てを有意に抑制することを明らかにした。
(3) 生化学的検討
ヒトOSMRに対するOSMR_7_7ペプチドおよび抗OSMR抗体Vixarelimabの結合に対して検討を加えた。OSMRタンパク質を構成するドメイン構造毎に断片化し、ペプチドと抗体の会合を計測した結果、両者の標的結合部位が異なることが明らかとなった。この結果より、OSMR_7_7とVixarelimabの作用機序が異なり、既存薬との差異の一端が明らかとなった。
(4) 代謝・毒性試験
CROにてOSMR_7_7ペプチドの血漿中安定性・ミクロゾーム代謝安定性・心毒性を評価した。その結果、OSMR_7_7はヒト血漿中で安定である一方、肝ミクロゾームで速やかに代謝分解を受け、心毒性も認められないことから全身性の有害事象の懸念は低いと判断した。一方で、ヒト皮膚ミクロゾーム中では分解されないことから、局所での安定性は高いと考えられた。
(5) 特許出願・薬事相談
これまでの検討より本事業で開発を進めたペプチド製剤がアトピー性皮膚炎に対して十分な薬効を有すると判断し、2025年1月に物質特許の出願に至った。さらには、非臨床試験の前段階としてPMDA戦略相談事前面談も実施した。