真菌関連アレルギー性気道疾患における真菌生態・宿主応答機序の解明と発症・増悪・重症化予防法の開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 24ek0410097h0003
- 統合プロジェクト(二期)
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 事業名
免疫アレルギー疾患実用化研究事業
- タグ(2024)
研究開発目的: 予防・保健に関する研究
研究の性格: 介入・評価法、サービス/システム構築、ガイドライン策定につながる研究
研究モダリティ: その他
ICD-10大分類: 呼吸器系の疾患
対象疾患領域: 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 難病
特記的事項: 病原体の研究
補足確認: 予防・保健 , 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ(2023)
研究開発目的: 予防・保健に関する研究
研究の性格: ワクチン開発
研究モダリティ: その他
開発フェーズ: 臨床研究
ICD-10大分類: 呼吸器系の疾患
対象疾患領域: 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む> , 難病
特記的事項: 病原体の研究
補足確認: 予防・保健 , 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ(2022)
研究の性格: 新規診断法・検査法・検査体制の開発、確立、検証<診断薬・診断機器開発は除く>
対象疾患: その他
疾患領域: 生活習慣病
開発目的: 治療
- 代表研究機関
- 学校法人東海大学
- 研究代表者
(2024) 浅野浩一郎, 学校法人東海大学, 東海大学医学部医学科内科学系・教授
(2023) 浅野浩一郎, 学校法人東海大学, 東海大学医学部医学科内科学系・教授
(2022) 浅野浩一郎, 学校法人東海大学, 東海大学医学部医学科内科学系・教授
- 研究期間
- 2022年度 - 2024年度
- 課題への総配分額
- 66,950 千円
- 研究概要(2024)
- 1.前向きコホート研究等により集積したABPM患者血清検体を用いてアスペルギルスの各種アレルゲンコンポーネント特異的IgE感作パターンを測定し、治療反応性・予後を予測できるバイオマーカーとなるかを検証する。 2.スエヒロタケが産生する硫化水素を利用した迅速同定法について、呼吸器疾患患者由来の喀痰培養における臨床的妥当性を検証する。 3.統合的居住環境介入による患者アウトカム改善効果検証のための多施設共同無作為割り付け試験(ENVIPAS試験)を代表施設・事務局として継続し、106例のABPM患者に対して臨床的評価、環境調査を実施し、回収した血清・環境検体についての解析を行う。
- 研究概要(2023)
- 1.前向きコホート研究等により集積したABPM患者血清検体を用いてアスペルギルスの各種アレルゲンコンポーネント特異的IgE感作パターンを測定し、治療反応性・予後を予測できるバイオマーカーとなるかを検証する。2.スエヒロタケが産生する硫化水素を利用した迅速同定法について、呼吸器疾患患者由来の喀痰培養における臨床的妥当性を検証する。3.統合的居住環境介入による患者アウトカム改善効果検証のための多施設共同無作為割り付け試験(ENVIPAS試験)を代表施設・事務局として継続し、2022年度登録22例、2023年度新規登録約70例のABPM患者に対して臨床的評価、環境調査・介入を実施し、改修した血清・環境検体についての解析を行う。
- 研究概要(2022)
- 感作されているアレルゲンコンポーネントの組み合わせから逆に感作真菌の表現型を推測し、患者の治療反応性・予後などとの関連を解析するため、保管ABPM患者血清検体100検体程度のアレルゲンコンポーネント特異的IgEの測定を終了する。スエヒロタケ迅速同定法開発のために、スエヒロタケと他の真菌の混合検体から採取したガスでスルフィド類VOCの検出が可能かを検証する。また、スエヒロタケ由来のVOCジメチルジスルフィドの1.6um帯での波長変調分光による検出・定量が可能かを検証する。統合的居住環境介入による患者アウトカム改善効果の検証研究の臨床研究計画を確定し、中央審査による倫理委員会承認を得た上で、30例程度のABPM患者から同意を取得し、2022年9-11月に居室清掃、エアコン・居室内への環境センサ設置、臨床指標および血清検体の収集を完了する。
研究成果情報
2024
2023
2022
成果の概要
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気道内粘液栓に類似した条件下ではアスペルギルス・フミガーツスの特定のアレルゲンコンポーネントAの発現が顕著に亢進し、同コンポーネントAに単独感作されている群ではABPA標準治療後の寛解率が低く、さらに寛解しても早期に再燃する傾向がみられた。ABPA/ABPM全国調査で収集した151症例のデータを行いて標準治療での寛解失敗と関連する難治性ABPA予測スコアを開発し、検証コホートにおいても標準治療後の寛解失敗率を予測する上で有用であることを確認した。気管支鏡検体で糸状菌培養陽性となった症例の31%でスエヒロタケが検出されることを明らかにし、形態学的な検出・同定が困難なスエヒロタケの迅速同定法を同菌が特異的に産生する揮発性化合物を用いて開発し、臨床検体での検討から陽性的中率、陰性的中率ともに100%であることを確認した。
好酸球由来のextracellular trapから作成した粘液栓様構造の物性(疎水性、粘稠性、X線透過性低下)を好中球由来の構造と比較検討することで、好酸球性粘液栓の特徴的な物性に好酸球のETosisが関与していることを証明した。健常者、喘息患者、ABPA/ABPM患者の末梢血好酸球、ABPA/ABPM患者の気管支洗浄液中好酸球をマルチオミクス解析を用いて多層的に解析し、気管支洗浄液中好酸球でみられる特徴的なパターンが真菌抽出液にインターフェロンγが加わった時と類似していることを明らかにした。真菌と気道内免疫系との相互作用により変化した気道内微小環境が好酸球機能に影響していることが明らかとなった。
全国の35医療施設から106例のABPA患者を登録し、単回の居室清掃のみを行う対照環境介入群と専門業者による清掃指導、エアコンクリーニング、空気清浄機による空気清浄化などの統合的環境介入を実施する群に1:1で無作為に割り付け、3ヶ月毎に追跡を行うENVIPAS試験を実施した。主要評価項目で最も病勢を反映するバイオマーカーである血清総IgE値の介入後1年間の最大値は統合的環境介入群で対照環境介入群と比較して有意に低値であった。居住環境内の空中浮遊細菌量は季節性の変動を認めなかったが、真菌量は8-9月で最大となり、エアコンを使用する夏期の居住環境内空中浮遊真菌量が増加することが確認された。
好酸球由来のextracellular trapから作成した粘液栓様構造の物性(疎水性、粘稠性、X線透過性低下)を好中球由来の構造と比較検討することで、好酸球性粘液栓の特徴的な物性に好酸球のETosisが関与していることを証明した。健常者、喘息患者、ABPA/ABPM患者の末梢血好酸球、ABPA/ABPM患者の気管支洗浄液中好酸球をマルチオミクス解析を用いて多層的に解析し、気管支洗浄液中好酸球でみられる特徴的なパターンが真菌抽出液にインターフェロンγが加わった時と類似していることを明らかにした。真菌と気道内免疫系との相互作用により変化した気道内微小環境が好酸球機能に影響していることが明らかとなった。
全国の35医療施設から106例のABPA患者を登録し、単回の居室清掃のみを行う対照環境介入群と専門業者による清掃指導、エアコンクリーニング、空気清浄機による空気清浄化などの統合的環境介入を実施する群に1:1で無作為に割り付け、3ヶ月毎に追跡を行うENVIPAS試験を実施した。主要評価項目で最も病勢を反映するバイオマーカーである血清総IgE値の介入後1年間の最大値は統合的環境介入群で対照環境介入群と比較して有意に低値であった。居住環境内の空中浮遊細菌量は季節性の変動を認めなかったが、真菌量は8-9月で最大となり、エアコンを使用する夏期の居住環境内空中浮遊真菌量が増加することが確認された。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Agarwal R, Sehgal I, V. Muthu V, Denning D, Chakrabarti A, Kathirvel S, Garg M, Rudramurthy S, Dhooria S, Armstrong-James D, Asano K, Gangneux J-P, Chotirmall S, Salzer H, Chalmers J.D, Godet C, Joest M, Page I, Nair P, Arjun P, Dhar R, Jat K, Joe G, Krishnaswamy U, Mathew J, Maturu V, Mohan A, Nath A, Patel D, Savio J, Saxena P, Soman R, Thangakunam B, Baxter C, Bongomin F, Calhoun W, Cornely O, Douglass J, Kosmidis C, Meis J, Moss R, Pasqualatto A, Seidel D, Sprute R, Prasad K. Aggarwal A. Revised clinical practice guidelines for diagnosing, classifying, and treating allergic bronchopulmonary aspergillosis/mycoses: a Delphi statement from the ISHAM-ABPA working group. Eur Respir J. 63: 2400061, 2024.doi:org/10.1183/13993003.00061-2024.
2. I. S. Sehgal, D. Seidel, V. Muthu, R. Sprute, D. Armstrong-James, K. Asano, J. Chalmers, J-P Gangneux, C. Godet, H. Salzer, O. Cornely, R. Agarwal. EQUAL ABPA Score 2024: a tool to measure guideline adherence for managing allergic bronchopulmonary aspergillosis. Mycoses. 67(10):e13810, 2024.doi:org/10.111/myc.13810.
3. Sasaki H, Miyata J, Kawashima Y, Konno R, Ishikawa M, Hasegawa Y, Onozato R, Otsu Y, Matsuyama E, Sunata K, Masaki K, Kabata H, Kimizuka Y, Ueki S, Asano K, Kawana A, Arita M, Fukunaga K. Distinct roles of types 1 and 2 interferons in human eosinophil regulation: A multi-omics analysis. Allergy,2024;79(11):3141-3145. doi: 10.1111/all.16215.
4. Sunata K, Miyata J, Kawashima Y, Konno R, Ishikawa M, Hasegawa Y, Onozato R, Otsu Y, Matsuyama E, Sasaki H, Okuzumi S, Mochimaru T, Masaki K, Kabata H, Kawana A, Arita M, Fukunaga K. Multiomics analysis identified IL-4-induced IL1RL1high eosinophils characterized by prominent cysteinyl leukotriene metabolism. J Allergy Clin Immunol. 2024:S0091-6749(24)00741-3. doi: 10.1016/j.jaci.2024.07.012.
5. Arima M, Ito K, Abe T, Oguma T, Asano K, Mukherjee M, Ueki S. Eosinophilic mucus diseases. Allergol Int. 2024, 73(3):362-374. doi:org/10.1016/j.alit.2024.03.002.
6. Tomizawa H, Arima M, Miyabe Y, Furutani C, Kodama S, Ito K, Watanabe K, Hasegawa R, Nishiyama S, Hizuka K, Yamada T, Ueki S. Characteristics and Regulation of Human Eosinophil ETosis In Vitro. Am J Respir Cell Mol Biol. 2024, Online ahead of print. doi:org/10.1165/rcmb.2023-0438OC.
7. Sunata K, Miyata J, Kawashima Y, Konno R, Ishikawa M, Hasegawa Y, Onozato R, Otsu Y, Matsuyama E, Sasaki H, Okuzumi S, Mochimaru T, Masaki K, Kabata H, Chubachi S, Arita M, Fukunaga K. Inflammatory profile of eosinophils in asthma-COPD overlap and eosinophilic COPD: A multi-omics study. Front Immunol. 2024:15:1445769. doi: 10.3389/fimmu.2024.1445769.
8. Nomura N, Matsumoto H, Asano K, Hayashi Y, Yokoyama A, Nishimura Y, Hashimoto N, Sakagami T, Fukunaga K, Hizawa N, Yamasaki A, Nagase H, Hattori N, Kondo M, Harada N, Sugiura H, Miki M, Kimura T, Toyoshima M, Matsuno O, Koh H, Kita T, Tomioka H, Tomii K, Ohnishi H, Takata S, Tobino K, Imokawa S, Sunadome H, Nagasaki T, Oguma T, Tanabe N, Hirai T, on behalf of the BEXAS study Refractory phenotype of Aspergillus-sensitized asthma with bronchiectasis and allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol: Global. 4(1):100364, 2025. doi:10.1016/j.jacig.2024.100364.
9. Sasaki H, Miyata J, Kawashima Y, Konno R, Ishikawa M, Hasegawa Y, Onozato R, Otsu Y, Matsuyama E, Sunata K, Masaki K, Kabata H, Kimizuka Y, Abe T, Ueki S, Asano K, Kawana A, Fukunaga K. Aspergillus fumigatus extract modulates human eosinophils via NOD2 and oxidative stress. Allergol Int. 2024:S1323-8930(24)00110-2. doi: 10.1016/j.alit.2024.08.009.
10. Asano K, Oguma T. Allergic bronchopulmonary aspergillosis/mycosis: an allergic disease or an eosinophilic disease?InternMed64(4):493-501,2025. doi:10.2169/internalmedicine.4386-24
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. Diagnostic bronchoscopy for allergic bronchopulmonary aspergillosis/mycosis, Asano K, Tomomatsu K, Tanaka J, Ishiguro T, Taniguchi H, Yamaji Y, Koshimizu N, Matsushima H, Nishiuma T, Hattori S, Oguma T, ERS Congress 2024, 2024/09/10, 国外,口頭.
国外 / 口頭
2. Multi-omics analysis revealed the heterogeneity of eosinophils in allergic diseases, Miyata J, World Allergy Congress 2024 (WAC24), Symposium 11 Sister Society Symposium: JSA Multifaceted approach to allergic inflammation, Estoril, Portugal, 2024/09/28, 国外, 口頭.
国外 / 口頭
3. 病原性好酸球の制御機構に基づいた難治性2型炎症の治療戦略, 宮田 純, Emerging Talent Symposium, 第64回日本呼吸器学会学術講演会, 2024/04/05, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
4. 一般住宅リビングルームのエアコンディショナー洗浄後の真菌再汚染について, 白石良樹, 原田一宏, 荻野文敏, 福冨友馬, 矢口貴志, 稲葉重樹, 佐々木和実, 関根嘉香, 柳宇, 小熊剛, 浅野浩一郎, 第64回日本呼吸器学会学術講演会, 2024/04/05, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
5. アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPM)における粘液栓について, 小熊剛, シンポジウム, 第64回日本呼吸器学会学術大会, 2024/04/07, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
6. 粘液栓粘液栓の基礎・物性, 竹田正秀, 宮部結, 植木重治, 中山勝敏, 第64回日本呼吸器学会学術講演会, 2024/04/07, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
7. 「好酸球性粘液疾患」としての喘息, 植木重治, 第64回日本呼吸器学会学術講演会, 2024/04/07, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
8. 好酸球の凝固系への影響に着目した補体の作用, 有馬実咲, 西山将平, 小玉早穂子, 安倍友恵, 藤岡優樹, 意元義政, 辰巳公平, 粕田省吾, 植木重治, 第64回日本呼吸器学会学術講演会, 2024/04/07, 国内, 口頭.
国内 / 口頭
9. アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)患者における感作プロファイルに基づくクラスター解析による分類, 勝野貴史, 福冨友馬, 古川喜寛, 佐藤亮, 河崎裕一郎, 中村祐人, 上出庸介, 関谷潔史, 小熊剛, 浅野浩一郎, 谷口正実, 第64回日本呼吸器学会学術講演会, 2024/04/07, 国内, ポスター.
国内 / ポスター
10. 住環境に潜む真菌の実態, 白石良樹, 浅野浩一郎, 第54回日本職業・環境アレルギー学会総会・学術大会, 2024/05/25, 国内, 口頭.
国内 / 口頭