生体内における病原性Th2細胞誘導機構解明による難治性アレルギー性疾患の治療法開発
研究課題情報
- 課題管理番号
- 24ek0410092h0003
- 統合プロジェクト(二期)
疾患基礎研究プロジェクト<第二期>
- 事業名
免疫アレルギー疾患実用化研究事業
- タグ(2024)
研究開発目的: 基礎医学研究
研究の性格: 疾患を特定した基礎医学研究<生命・病態解明研究>
研究モダリティ: in vivo-齧歯類
ICD-10大分類: 呼吸器系の疾患
対象疾患領域: 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む>
特記的事項: 研究倫理<ELSI/RRI等>
補足確認: 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ(2023)
研究開発目的: 基礎医学研究
研究の性格: 疾患を特定した基礎医学研究<生命・病態解明研究>
研究モダリティ: in vivo-齧歯類
ICD-10大分類: 呼吸器系の疾患
対象疾患領域: 生活習慣病<免疫アレルギー疾患、腎疾患を含む>
特記的事項: 研究倫理<ELSI/RRI等>
補足確認: 診断 , 治療 , 予後・生活の質<QOL>
- タグ(2022)
研究の性格: 生命・病態解明等を目指す研究
開発フェーズ: 該当なし
承認上の分類: 薬機法分類非該当
対象疾患: その他
疾患領域: 生活習慣病
開発目的: 予防・健康 , 診断 , 治療 , 生活の質<QOL>
- 代表研究機関
- 国立大学法人千葉大学
- 研究代表者
(2024) 平原潔, 国立大学法人千葉大学, 大学院医学研究院 免疫発生学 教授
(2023) 平原潔, 国立大学法人千葉大学, 大学院医学研究院 免疫発生学 教授
(2022) 平原潔, 国立大学法人千葉大学, 大学院医学研究院免疫発生学 教授
- 研究期間
- 2022年度 - 2024年度
- 課題への総配分額
- 139,349 千円
- 研究概要(2024)
- (1)病原性Th2細胞の分化誘導機構の解析と同機構に対する阻害薬開発 1.ST2の発現誘導を促す遊離脂肪酸を複数同定する。 2.CD4+ T細胞特異的Pparγ遺伝子欠損マウスのアレルギー性気道炎症における表現形を解析する。 3.CD4+ T細胞特異的なLipophagy関連遺伝子の欠損マウスを解析する。 4.ECRS患者検体での機能分子群発現をマルチカラーフローサイトメーターで網羅的に解析する。 (2)ヒトアレルギー疾患における病原性Th2細胞の誘導機構解析および新規サロゲートマーカーの探索 1.好酸球性副鼻腔炎患者5例についての病理組織学的解析を行う。 2.アレルギー性鼻炎患者末梢血中単核球single cell RNA-seqデータをin silicoで再解析する。
- 研究概要(2023)
- (1)病原性Th2細胞の分化誘導機構の解析と同機構に対する阻害薬開発 1. ST2の発現誘導を促す遊離脂肪酸を複数同定する。 2.CD4+ T細胞特異的Pparγ遺伝子欠損マウスのアレルギー性気道炎症における表現形を解析する。 3.CD4+ T細胞特異的なLipophagy関連遺伝子の欠損マウスを解析する。(2)ヒトアレルギー疾患における病原性Th2細胞の誘導機構解析および新規サロゲートマーカーの探索 1.好酸球性副鼻腔炎患者5例についての病理組織学的解析を行う。 2. アレルギー性鼻炎患者末梢血中単核球single cell RNA-seqデータをin silicoで再解析する。
- 研究概要(2022)
- (1)病原性Th2細胞の分化誘導機構の解析と同機構に対する阻害薬開発 1. ST2の発現誘導を促す遊離脂肪酸を複数同定する。 2.CD4+ T細胞特異的Pparγ遺伝子欠損マウスのアレルギー性気道炎症における表現形を解析する。 3.CD4+ T細胞特異的なLipophagy関連遺伝子の欠損マウスを解析する。(2)ヒトアレルギー疾患における病原性Th2細胞の誘導機構解析および新規サロゲートマーカーの探索 1.好酸球性副鼻腔炎患者5例についての病理組織学的解析を行う。 2. アレルギー性鼻炎患者末梢血中単核球single cell RNA-seqデータをin silicoで再解析する。
研究成果情報
2024
2023
2022
成果の概要
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本研究を通じて、我々は、マウス炎症肺で誘導される異所性リンパ組織周辺で産生される脂肪酸をTpath2前駆細胞が取り込んで、脂肪酸代謝が活性化し、転写因子Ppargを介して、IL-33受容体が誘導されることを明らかにした。さらに、我々は、ヒトECRS患者の鼻ポリープ組織及び末梢血検体を用いた解析から、ヒトにおいても炎症局所のCD4 T細胞で脂肪酸の細胞内への取り込みや脂肪酸代謝が活性化することを見出した(論文revise中)。
また、我々は、IL-4受容体α(デュピルマブ)に対する抗体医薬の治療前後の鼻ポリープ組織を用いて、免疫記憶への影響を詳細に検証するとともに、その改善効果の質的変化を評価した。デュピルマブ投与前後の検体を収集し、それぞれシングルセル解析を複数の患者検体で実施した。臨床的には症状および好酸球の浸潤が著明に改善していた。免疫細胞の解析の結果、一部の免疫細胞集団においてその数が治療後に減少していたことが確認された。さらに、異なる免疫細胞集団においては、デュピルマブ投与前後で遺伝子発現の顕著な変容が観察された。一方、デュピルマブ投与前後で変化が認められない細胞集団も認められ、治療中断後の再発に関与している可能性があると考えられた。
また、我々は、IL-4受容体α(デュピルマブ)に対する抗体医薬の治療前後の鼻ポリープ組織を用いて、免疫記憶への影響を詳細に検証するとともに、その改善効果の質的変化を評価した。デュピルマブ投与前後の検体を収集し、それぞれシングルセル解析を複数の患者検体で実施した。臨床的には症状および好酸球の浸潤が著明に改善していた。免疫細胞の解析の結果、一部の免疫細胞集団においてその数が治療後に減少していたことが確認された。さらに、異なる免疫細胞集団においては、デュピルマブ投与前後で遺伝子発現の顕著な変容が観察された。一方、デュピルマブ投与前後で変化が認められない細胞集団も認められ、治療中断後の再発に関与している可能性があると考えられた。
学会誌・雑誌等における論文一覧
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1. Aoki, A.*, Iwamura, C.*, Kiuchi, M., Tsuji, K., Sasaki, A., Hishiya, T., Hirasawa, R., Kokubo, K., Kuriyama, S., Onodera, A., Shimada, T., Nagaoka, T., Ishikawa, S., Kojima, A., Mito, H., Hase, R., Kasahara, Y., Kuriyama, N., Nakamura, S., Urushibara, T., Kaneda, S., Sakao, S., Nishida, O., Takahashi, K., Kimura, M. Y., Motohashi, S., Igari, H., Ikehara, Y., Nakajima, H., Suzuki, T., Hanaoka, H., Nakada, T., Kikuchi, T., Nakayama, T., Yokote, K., and Hirahara, K.: Suppression of Type I Interferon Signaling in Myeloid Cells by Autoantibodies in Severe COVID-19 Patients. (*These authors contributed equally to this work) J. Clin. Immunol. 44:104 (2024). /10.1007/s10875-024-01708-7
2. Kaneko, T.*, Iwamura, C.*, Kiuchi, M., Kurosugi, A., Onoue, M., Matsumura, T., Chiba, T., Nakayama, T., Kato, N., and Hirahara, K.: Amphiregulin-producing TH2 cells facilitate esophageal fibrosis of eosinophilic esophagitis. (*These authors contributed equally to this work) J. Allergy Clin. Immunol. Glob. 3(3):100287 (2024). /10.1016/j.jacig.2024.100287
3. Hatano, R., Lee, E., Sato, H., Kiuchi, M., Hirahara, K., Nakagawa, Y., Shimano, H., Nakayama, T., Tanaka, T., and Miki, T.: Hepatic ketone body regulation of renal gluconeogenesis. Mol. Metab. 84:101934 (2024). /10.1016/j.molmet.2024.101934
4. Sugihara, J., Iwamura, C., Tateishi, T., Hosoya, T., Shimada, S., Hirahara, K., Yasuda, S., and Miyazaki, Y.: Prolonged high Myl9 levels are associated with the pathogenesis and respiratory symptom of post-acute COVID-19 syndrome: A 6-month follow-up study. Clinics 80:100584 (2025). /10.1016/j.clinsp.2025.100584
5. Nishimura, K., Aoki, T., Kobayashi, M., Takami, M., Ozaki, K., Ogawa, K., Hongxuan, W., Shimizu, D., Katsumi, D., Yoshizawa, H., Komatsu, S., Takatani, T., Hirahara, K., Koseki, H., Hishiki, T., and Motohashi, S.: Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity of iPS Cell-Derived Natural Killer T Cells by Anti-GD2 mAb for Neuroblastoma. Cancer Sci. (2025). /10.1111/cas.70008
6. Yonekura S, Okamoto Y, Yamaide F, Nakano T, Hirano K, Funakoshi U, Hamasaki S, Iinuma T, Hanazawa T, Shimojo N. Factors contributing to the diagnosis and onset prediction of perennial allergic rhinitis in high-risk children: A sub-analysis of the CHIBA study. Allergol Int. 2024 Jul;73(3):436-444. / 10.1016/j.alit.2024.01.012.
7. Tanaka S, Yamamoto T, Iwata A, Kiuchi M, Kokubo K, Iinuma T, Sugiyama T, Hanazawa T, Hirahara K, Ikeda K, Nakajima H. Single-cell RNA sequencing of submandibular gland reveals collagen type XV-positive fibroblasts as a disease-characterizing cell population of IgG4-related disease. Arthritis Res Ther. 2024 Feb 20;26(1):55. / 10.1186/s13075-024-03289-7.
8. Adherence to Treatment in Allergic Rhinitis During the Pollen Season in Europe: A MASK-air Study. Sousa-Pinto B, Costa EM, Vieira RJ, Klimek L, Czarlewski W, Pfaar O, Bedbrook A, Amaral R, Brussino L, Kvedariene V, Larenas-Linnemann DE, Iinuma T, Pham-Thi N, Regateiro FS, Taborda-Barata L, Ventura MT, Ansotegui IJ, Bergmann KC, Canonica GW, Cardona V, Cecchi L, Cherrez-Ojeda I, Cingi C, Cruz AA, Del Giacco S, Devillier P, Fokkens WJ, Gemicioglu B, Haahtela T, Ivancevich JC, Kuna P, Kraxner H, Laune D, Louis R, Makris M, Morais-Almeida M, Mösges R, Niedoszytko M, Papadopoulos NG, Patella V, Pereira AM, Reitsma S, Robles-Velasco K, Rouadi PW, Samolinski B, Sova M, Toppila-Salmi SK, Sastre J, Valiulis A, Yorgancioglu A, Zidarn M, Zuberbier T, Fonseca JA, Bousquet J; MASK‐air think tank. Clin Exp Allergy. 2025 Mar;55(3):226-238. / 10.1111/cea.70004.
9. 木内政宏、平原潔 組織常在性記憶T細胞誘導の分子機構とヒト疾患へのかかわり 実験医学 増刊 42(12):77-82 (2024).
学会・シンポジウム等における口頭・ポスター
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1. 平原潔 「組織炎症記憶」蓄積がもたらす気道炎症の難治化とその制御 特別講演 第64回日本呼吸器学会学術講演会 2024年4月5-7日、パシフィコ横浜(横浜)(4/7)国内,口頭
国内 / 口頭
2. Hirahara, K.: Molecular mechanisms underlying induction of inflammatory tissue-resident memory CD4+ T cells. The 2nd UTOPIA Symposium, 6/19-20/24, X Wave Fuchu (Tokyo)(6/19) 国内,口頭
国内 / 口頭
3. 平原潔 アレルギー疾患の発症機構と病態形成 第44回六甲カンファレンス 2024年8月3-4日、大阪国際会議場(大阪)(8/3)国内,口頭
国内 / 口頭
4. Hirahara, K.: Molecular and cellular mechanisms through which tissue-resident memory T cells drive refractory disease formation. シンポジウム 第31回日本免疫毒性学会学術年会 2024年9月19-20日、兵庫医科大学 平成記念会館(兵庫)(9/19)国内,口頭
国内 / 口頭
5. 平原潔 組織炎症記憶が喘息病態にもたらす影響 Airway Remodeling SEM from Fukuoka 2024年9月24日、Web会議 国内,口頭
国内 / 口頭
6. 平原潔 「神経-免疫連関」による慢性アレルギー性疾患の病態形成 2nd SQUARE conference 2024年10月12日、トラストシティカンファレンス丸の内(東京)国内,口頭
国内 / 口頭
7. 平原潔 ー細胞レベルでの網羅的遺伝子発現解析で紐解く慢性アレルギー性炎症の病態形成機構 シンポジウム 第73回日本アレルギー学会学術大会 2024年10月18-20日、国立京都国際会館(京都)(10/18)国内,口頭
国内 / 口頭
8. 平原潔 「神経-免疫連関」による痒みの病態形成機構 シンポジウム 第73回日本アレルギー学会学術大会 2024年10月18-20日、国立京都国際会館(京都)(10/19)国内,口頭
国内 / 口頭
9. 平原潔 細胞内環境刺激による慢性アレルギー性疾患病態形成機構 シンポジウム 第97回日本生化学会大会 2024年11月6-8日、パシフィコ横浜(横浜)(11/6)国内,口頭
国内 / 口頭
10. 平原潔 「免疫学の深化が解き明かす難治性炎症疾患の病態形成〜新たな治療標的の探索とその臨床応用〜」 柏市医師会 生涯教育委員会 主催 講演会 2024年11月29日、ザ・クレストホテル柏(柏)国内,口頭
国内 / 口頭