腎近位尿細管上皮細胞の管腔側膜に高発現するメガリンは、糸球体を濾過する（あるいは近位尿細管細胞から分泌される）様々なタンパク質・ペプチド・薬剤などのリガンド分子の取り込み・代謝に関わる巨大なエンドサイトーシス受容体である。また、メガリンは腎内のレニン-アンジオテンシン系の調節にも関わる(J Hypert, 2023)。メガリンのリガンド分子の中で、腎毒性をきたす物質の取り込みにより、急性腎障害が発症する。そこで我々は、そのような急性腎障害の発症を防ぐため、メガリンを介する腎毒性物質の取り込みを選択的に阻害する薬剤（メガリン拮抗薬）を開発することを目指してきた。私たちは、メガリンがゲンタマイシン、バンコマイシン、コリスチンなどの抗菌薬や、シスプラチンなどの抗がん剤による薬剤性急性腎障害の発症に関わるとともに、シラスタチンという薬剤が、一種の拮抗剤として、それらの腎障害を抑制することを明らかにした。その他、メガリンは横紋筋融解に伴う急性腎障害の発症にも関わるが、シラスタチンはその病態を抑制することも報告された。また我々は、シラスタチンが溶血関連腎症の発症を抑制することを報告した(J Pathol, 2024)。シラスタチンは元々、腎dehydropeptidase-I(DHP-I)阻害薬として開発され、抗菌薬イミペネムが腎DHP-Iを介して代謝・不活化されることを阻害する目的で、イミペネムとの合剤（チエナム）として臨床で長年使用されてきた。しかしシラスタチンは本来メガリン拮抗剤として開発されたわけではなく、そのメカニズムも不明である。そこで私たちは、より効果的な新規メガリン拮抗薬の開発を進めてきた。令和6年度は、既存の化合物のライブラリーからメガリンと腎毒性リガンドの結合を阻害する新規メガリン拮抗薬のin vitroスクリーニングを進めた。また、クライオ電子顕微鏡を用いてメガリンの立体構造を明らかにし(PNAS, 2024)、それに基づいて、in silicoスクリーニングを行った。その結果、いくつかのヒット化合物を得た。今後、それらのヒット化合物について、疾患動物モデルにおける薬効を解析したり、構造最適化を進めたい。